SBOC REVIEW
Gastrointestinal – Especial ASCO
Associação de nivolumabe com ipilimumabe ou nivolumabe com quimioterapia versus quimioterapia em primeira linha para tratamento de carcinoma de esôfago histologia de células escamosas: primeiros resultados do CheckMate 648
Resumo do artigo:
Em pacientes com carcinoma de esôfago de subtipo células escamosas (ESCC), já foi demonstrado o ganho de sobrevida global com nivolumabe versus quimioterapia em pacientes previamente tratados, conforme o estudo ATTRACTION-3. No CheckMate 648, primeiro estudo de fase III a avaliar associação de imunoterapia em combinação com quimioterapia (QT) e a combinação de imunoterapia (anti-CTLA-4 + anti-PD-1) nos ESCC, os autores reportaram sobrevida global e sobrevida livre de progressão.
Foram incluídos 970 pacientes virgens de tratamento, com tumores avançados irressecáveis, recorrentes ou metastáticos de histologia escamosa, independente da expressão PD-L1 (49%, PD-L1 pos). Foram randomizados para receber nivolumabe (NIVO) + QT (fluorouracil + cisplatina), NIVO + ipilumumabe (IPI) ou QT isolada. Os desfechos primários foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP). Houve revisão central independente cega (BICR) nos pacientes com expressão PDL1 maior ou igual a 1%.
Foi demonstrado aumento significativo em SG no braço NIVO + QT e NIVO + IPI versus QT nos pacientes com expressão de PD-L1≥1% e em todos os pacientes randomizados. Houve um ganho significativo em SLP também avaliado para NIVO + QT versus QT em pacientes com PD-L1≥1%. Já no subgrupo NIVO + IPI versus QT com PD-L1 ≥ 1%, a SLP não atingiu limite pré especificado para significância. A taxa de resposta objetiva (pelo BIRC), foi de 53% para NIVO + QT; 35% para NIVO + IPI e 20% para QT nos pacientes com PD-L1 ≥ 1%. Em todos os pacientes randomizados, foi de: 47%, 28% e 27% para NIVO + QT, NIVO + IPI e QT, respectivamente. A mediana de duração de resposta foi maior nos grupos imunoterapia versus QT em todos os randomizados e aqueles com expressão de PD-L1≥1%.
A conclusão dos autores foi de que ambas as associações de NIVO + quimio e NIVO + IPI demonstraram superioridade em SG quando comparadas à QT isolada; assim como reposta objetiva duradoura e perfil de segurança aceitável nos pacientes com carcinoma de esôfago de células escamosas e representam um grande potencial como um novo tratamento de primeira linha.
Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) or NIVO plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): First results of the CheckMate 648 study. Abstract LBA 4001.
Associação de nivolumabe com ipilimumabe ou nivolumabe com quimioterapia versus quimioterapia em primeira linha para tratamento de carcinoma de esôfago histologia de células escamosas: primeiros resultados do CheckMate 648.
Comentários Dra. Marília Polo:
Esse estudo trouxe um maior embasamento para o uso da imunoterapia nesse cenário, visto que já havíamos em primeira linha o uso de pembrolizumabe associado à QT com o KEYNOTE-590. Apesar da aprovação independente do PD-L1, esse marcador nos ajuda a identificar a parcela da população com maior benefício. Devido ao ganho de SG em ambos os grupos de NIVO + quimio e NIVO + IPI; a escolha entre os dois tratamentos deverá ser baseada em dados clínicos do paciente, como sintomas relacionados à doença e sua extensão. Em virtude da maior taxa de resposta objetiva evidenciada no braço de NIVO + QT, os pacientes sintomáticos e com alto volume de doença poderiam ser os melhores candidatos à essa associação; porém aguardamos os dados finais do estudo.
Estudo Neo-AEGIS de tratamento neoadjuvante no adenocarcinoma de esôfago e transição esôfago gástrica (TEG): resultados preliminares do estudo de fase III de CROSS versus quimioterapia perioperatória (MAGIC/FLOT)
Resumo do artigo:
A melhor estratégia de combinação para o tratamento do adenocarcinoma de esôfago e junção esôfago gástrica (TEG) localmente avançado ainda é motivo de discussão. O grande questionamento está em qual seria o melhor tratamento multimodal, se CROSS (carboplatina/paclitaxel + radioterapia 41.4Gy) seria superior ao tratamento perioperatório com poliquimioterapia como no MAGIC (epirrubicina, cisplatina/oxaliplatina, 5-FU/capecitabina) ou FLOT (docetaxel, 5-FU, leucovorin, oxaliplatina). O estudo Neo-AEGIS foi o primeiro estudo randomizado controlado que abordou essa questão.
Foram randomizados 377 pacientes com cT2-3N0-3M0 para CROSS ou tratamento perioperatório com os esquemas ECF/ECX/EOF/EOX antes de 2018 eFLOT como opção a partir de 2019/20 em 24 países. O desfecho primário foi sobrevida global (SG). Análises secundárias incluíram toxicidade, resposta patológica e complicações pós-operatórias.
Dos 362 pacientes avaliados, 178 no braço CROSS e 184 no MAGIC/FLOT (157/27). Na segunda análise de futilidade, com seguimento mediano de 24,5 meses, haviam ocorrido 143 óbitos, 70 no braço CROSS e 73 MAGIC/FLOT. A SG estimada em 3 anos foi de 56% (IC 95% 47,64) no braço CROSS e 57% (IC 95% 48,65) no braço MAGIC/FLOT, com razão de risco de 1,02 (IC 95% 0,74 - 1,42). Por critério de futilidade, o recrutamento foi fechado em dezembro de 2020.
O estudo demonstrou que não há evidência de que o tratamento com quimioterapia perioperatória seja inferior ao tratamento multimodal com CROSS, apesar do mesmo demonstrar melhores marcadores de resposta como: resposta patológica completa, taxa de ressecção R0 e “downstading” linfonodal. Os dados sugerem fortemente a não inferioridade do tratamento perioperatório ao multimodal, e suporta o equilíbrio na tomada de decisão na prática atual.
Neo-AEGIS (Neoadjuvant trial in Adenocarcinoma of the Esophagus and Esophago-Gastric Junction International Study): Preliminary results of phase III RCT of CROSS versus perioperative chemotherapy (Modified MAGIC or FLOT protocol). (NCT01726452). ABSTRACT 4004.
Estudo Neo-AEGIS de tratamento neoadjuvante no adenocarcinoma de esôfago e transição esôfago gástrica (TEG): resultados preliminares do estudo de fase III de CROSS versus quimioterapia perioperatória (MAGIC/FLOT).
Comentários Dra. Marília Polo:
Esse estudo traz uma discussão de extrema importância, visto que não havia, até o momento, a comparação entre as duas terapias. É necessário aguardar os dados finais do estudo, porém os dados preliminares apresentados sugerem a não inferioridade do MAGIC/FLOT perioperatório quando comparada ao CROSS. Ainda permanecem questionamentos quanto aos motivos de maiores taxas de ressecção R0, resposta patológica completa e “downstading” linfonodal não traduzirem em ganho de sobrevida global. Sendo também importante salientar a ausência de diferença em complicações pós-operatórias entre os braços.
Pembrolizumabe associado ao trastuzumabe e quimioterapia para tumores gástricos e da junção esôfago gástrica HER2 positivos: achados iniciais do estudo global de fase 3 KEYNOTE-811
Resumo do artigo:
O trastuzumabe em associação com quimioterapia é o padrão ouro no tratamento de primeira linha nos tumores gástricos e da junção esôfago gástrica HER2 positivos. Em dois estudos de fase II que avaliaram a associação de trastuzumabe (trastu) + quimioterapia (QT) e pembrolizumabe (pembro) demonstraram eficácia promissora, além de segurança manejável. O KEYNOTE 811 é um estudo randomizado, duplo cego, de fase III, controlado com placebo que visa avaliar se a associação de pembrolizumabe ao já tratamento de padrão ouro ocasiona em aumento de eficácia versus o tratamento padrão nessa população.
Foram randomizados pacientes virgens de tratamento, irressecáveis ou metastáticos HER2 positivos, gástricos ou de TEG, ECOG 0-1, independente do PD-L1, para pembro 200 mg ou placebo na mesma frequência. Todos os pacientes eram submetidos a trastu e QT baseada na escolha do investigador com cisplatina + 5-fluoriracil (FP) ou capecitabina + oxaliplatina (CAPOX), sendo CAPOX escolhido em 87%. Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) por RECIST e comitê independente revisão central (BIRC) e sobrevida global (SG). Os desfechos secundários: taxa de controle de doença (TCD), taxa de resposta objetiva (TRO) por RECIST e BIRC, e segurança. O recrutamento planejado é de 692 pacientes, já quase atingido.
A TCD foi de 74,4% para pembro + trastu + QT versus 51,9% para placebo + trastu + QT (diferença de 22,7%), sendo as taxas de resposta completa (RP) de 11,3% versus 3,1% e taxa controle doença (DCR) de 96,2% versus 89,3%. Mediana da TRO foi de 10,6 meses no braço pembro versus 9,5 meses para placebo. Eventos adversos de graus 3-5 ocorreram em 57,1% dos pacientes no braço pembro versus 57,4% no placebo.
Os autores concluem que a adição de pembro ao tratamento com trastu e QT resultou em um aumento significativo de TCD versus trastu + QT na primeira linha de tratamento nos adenocarcinomas gástricos e de TEG Her-2 positivos; com respostas duradouras e eventos adversos manejáveis. Esses dados preliminares suportam o uso dessa associação em primeira linha, como potencial novo padrão de tratamento.
Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: initial findings of the global phase 3 KEYNOTE-811 study. ABSTRACT 4013.
Pembrolizumabe associado ao trastuzumabe e quimioterapia para tumores gástricos e da junção esôfago gástrica HER2 positivos: achados iniciais do estudo global de fase 3 KEYNOTE-811.
Comentários Dra. Marília Polo:
Apesar de serem dados preliminares, a associação de pembrolizumabe ao trastuzumabe + quimioterapia tem um grande potencial em se tornar o novo padrão de tratamento em primeira de linha. Inclusive gerando aprovação acelerada pelo FDA em maio de 2021, porém saliento a importância de aguardar os dados finais do estudo.
Irinotecano lipossomal (Nal-IRI) em combinação com fluorouracil (5-FU) e leucovorin (LV) para pacientes com câncer de trato biliar metastático (BTC) após progressão a gemcitabina e cisplatina (GemCis): estudo multicêntrico comparativo e randomizado de fase 2b (NIFTY)
Resumo do artigo:
Sabemos que, mundialmente, não é bem estabelecida a segunda linha de tratamento após progressão à gencitabina em associação com cisplatina GemCis nos tumores de via biliar metastáticos. Embora o estudo ABC-06 tenha demonstrado benefício com FOLFOX versus controle ativo de sintomas, são necessárias novas investigações.
O estudo NIFTY é um estudo de iniciativa do investigador, multicêntrico, aberto, randomizado de fase IIb, que randomizou pacientes de bom performance, ECOG 0-1, histologia confirmada de tumores da via biliar, metastáticos e após progressão à primeira linha com GemCis. Foram randomizados 1:1 para Nal-IRI mais 5 FU/LV a cada 2 semanas ou 5-FU/LV a cada 2 semanas até progressão de doença por revisão do investigador ou toxicidade limitante. A estratificação foi realizada por sítio primário tumoral; se tumor ressecado e instituição. Resposta tumoral foi avaliada por RECIST 1.1 a cada 6 semanas. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) por comitê independente (BIRC), e os desfechos secundários foram SLP pelo investigador; sobrevida global (SG); taxa controle de doença (ORR) e segurança.
Um total de 174 pacientes foram avaliados (88 randomizados para Nal-IRI + 5FU/LV e 86 para 5FU/LV): idade mediana de 64 anos; 99/75 (homens/mulheres); 74/47/53 tumores intrahepáticos/extrahepáticos/vesícula. A mediana de SLP por BIRC em Nal-IR + 5FU/LV versus 5FU/LV foi de 7,1 meses e 1,4 meses, respectivamente com razão de risco (RR) de 0,56 [0,39-0,81], p=0,0019. A mediana de SLP pelo investigador foi de 3,9 meses e 1,6 meses para Nal-IR + 5FU/LV versus 5FU/LV, respectivamente, com RR de 0,48 [0,34-0,69], p<0,0001). A mediana de SG foi de 8,6 meses (5,4-10,5) e 5,5 meses (4,7-7,2), com RR=0,68 (0,48-0,98, p=0,0349). Os eventos adversos de grau ≥ 3 foram reportados em 77,3% pacientes no braço experimental e 31,4% controle, sendo os mais comuns: neutropenia, fadiga e náusea.
Os autores concluíram que o uso de Nal-IRI + 5FU/LV aumentou significativamente a SLP e SG quando comparado ao 5-FU/LV nos pacientes após progressão à GemCis e pode ser considerado uma opção em segunda linha nessa população de pacientes.
Liposomal irinotecan (Nal-IRI) in combination with fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) for patients with metastatic biliary tract cancer (BTC) after progression on gemcitabine plus cisplatin (GemCis): multicenter comparative randomized phase 2b study (NIFTY). ABSTRACT 4006.
Irinotecano lipossomal (Nal-IRI) em combinação com fluorouracil (5-FU) e leucovorin (LV) para pacientes com câncer de trato biliar metastático (BTC) após progressão a gemcitabina e cisplatina (GemCis): estudo multicêntrico comparativo e randomizado de fase 2b (NIFTY).
Comentários Dra. Marília Polo:
O estudo foi desenhado e realizado seu recrutamento antes dos dados do ABC-06, por esse motivo seu braço controle foi o 5-FU em monoterapia; sendo assim dentro das limitações de um estudo de fase II, podemos considerar o Nal-IRI + 5-FU/LV como opção de tratamento para o grupo de tumores de vias biliares em segunda linha. Porém é importante salientar o custo da medicação e sua população estudada – asiática; requerendo estudos em população ocidental e estudos de fase III.
FIGHT: estudo de fase 2 randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, avaliando bemarituzumabe (bema) combinado com FOLFOX6 modificado em primeira linha de adenocarcinoma gástrico/transição gastroesofágica FGFR2b+
Resumo do artigo:
O bemarituzumabe (bema) é a primeira classe de anticorpo monoclonal humanizado IgG1 que se liga seletivamente ao FGFR2b. O estudo de Fase I com o bema em monoterapia em tumores sólidos demonstrou não haver toxicidade limitante de dose e uma taxa de resposta objetiva (TRO) de 18% em pacientes com tumores gástricos e TEG refratários com FGFR2b+.
O FIGHT é um estudo global, randomizado, duplo cedo, placebo controlado de fase II que incluiu pacientes com tumores gástricos irressecáveis, localmente avançados ou metastáticos HER2 negativos. Foram elegíveis se positivos para hiperexpressão de FGFR2b por imunohistoquímica (IHC) ou por amplificação FGFR2b por DNA circulante (ctDNA). Todos os pacientes recebiam mFOLFOX6 e eram randomizados 1:1 para bema 15mg/kg ou placebo (pbo) a cada 2 semanas com adicional de bema/pbo 7,5 mg/kg no D8. O tratamento era mantido até progressão de doença, toxicidade limitante ou morte. Desfecho primário era SLP avaliado através do investigador e desfecho secundário: sobrevida global (SG), taxa de controle de doença (TCD) e frequência de eventos adversos.
No screening, 910 pacientes foram testados e 275 (30%) apresentaram positividade para FGFR2b. Dentre eles, 155 foram randomizados: 77 bema + mFOLFOX6 e 78 para pbo + mFOLFOX6, 149 FGFR2b + IHC e 26 por ctDNA. O desfecho primário foi alcançado com SLP 9,5 meses (bema) versus 7,4 meses (pbo) (RR 0,68 IC 95% 0,44-1,04; p=0,07). O desfecho secundário de SG também foi alcançado com mediana não atingida para o bema versus 12,9 meses para pbo (RR 0,58, IC 95%, 0,35-0,95; p=0,03). Nos pacientes com doença mensurável, houve um ganho de TCD de 40% (pbo) para 53% no bema. Houve ganho também em eficácia em todos os desfechos (SLP, SG, TCD) com o aumento da expressão do FGFR2b nas células tumorais. Os eventos adversos de grau maior ou igual a 3 foram reportados em 83% dos pacientes no braço bema e 74% no pbo; com eventos graves em 32% e 36%, respectivamente. Destaque para estomatite e eventos adversos na córnea (67% versus 10%). Não houve evento descolamento retina ou hiperfosfatemia no braço bema.
Os autores concluem que aproximadamente 30% dos pacientes com câncer gástrico, HER2 negativo, foram identificados como positivos para FGFR2b. E nesse estudo a adição do bema à quimioterapia mFOLFOX alcançou um ganho estatisticamente e clinicamente significante em SLP, SG e ORR. Houve aumento de toxicidades em córnea e estomatite no braço experimental. Há necessidade de confirmação dos dados em estudo de fase III em tumores gástricos e demais tipos de tumores com FGFR2b positivos.
FIGHT: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study of bemarituzumab (bema) combined with modified FOLFOX6 in 1L FGFR2b+ advanced gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC). ABSTRACT 4010.
FIGHT: estudo de fase 2 randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, avaliando bemarituzumabe (bema) combinado com FOLFOX6 modificado em primeira linha de adenocarcinoma gástrico/transição gastroesofágica FGFR2b+.
Comentários Dra. Marília Polo:
O estudo demonstra a importância do biomarcador FGRF2b, sendo uma provável nova opção de tratamento nesse cenário, porém há necessidade de confirmação dos dados em estudo de fase III. Além disso, na era da imunoterapia, haverá necessidade de mais estudos afim de determinar a melhor escolha em primeira linha para esse subgrupo de pacientes (como estudos com o uso de quimioterapia + imunoterapia no braço controle).
Avaliadora científica:
Dra. Marília Polo Mingueti e Silva
Residência em oncologia clínica pelo ICESP/HCFMUSP
Oncologista clínica no ICESP/HCFMUSP e Oncologia D'Or
Dados finais de sobrevida global do estudo de fase III KN177: Pembrolizumabe versus quimioterapia em câncer metastático colorretal (mCRC) deficiente de reparo de instabilidade de microssatélites / incompatibilidade (MSI-H/dMMR)
Resumo do artigo:
O estudo KEYNOTE-177 é um estudo de fase III, aberto randomizado de tratamento em primeira linha comparando pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas por até 35 ciclos versus quimioterapia (escolha do investigador de mFOLFOX6 ou FOLFIRI a cada duas semanas ± bevacizumabe ou cetuximabe) em pacientes com MSI-H/dMMR. Os dados de sobrevida livre de progressão (SLP) já foram previamente publicados e levaram a aprovação do pembrolizumabe em primeira linha neste contexto pelo FDA e EMEA. Esta é a atualização com a análise final de sobrevida global (SG) do estudo, 12 meses após a segunda análise interina e após 190 mortes. Um total de 307 pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) foram randomizados 1: 1. Após progressão de doença confirmada o crossover para o braço pembrolizumabe era permitido. Os desfechos co-primários foram SG e SLP (RECIST v1.1, revisão central). Os desfechos secundários incluíram taxa de resposta global (TRG), duração da resposta (DDR) (RECIST v1.1, revisão central), qualidade de vida e segurança. Para SG, o valor de p teve que atender a um α pré-especificado de 0,0246 (unicaudado). Análise de sensibilidade foi realizada para ajustar o efeito do crossover. Dados analisados até 19/02/21.
O acompanhamento médio do estudo foi de 44 meses. Houve uma taxa de 60% de crossover efetivo na análise por intenção de tratar para o braço pembrolizumabe. A razão de risco (RR) para SG favoreceu pembrolizumabe vs quimioterapia com uma tendência de redução no risco de morte (RR 0,74; IC 95%, 0,53-1,03; P = 0,0359; mediana de SG não alcançada para pembro [NR] vs 36,7 meses para braço quimio); esta diferença não atingiu significância estatística. A análise de sensibilidade (para ajuste do efeito do crossover) mostrou RRs de 0,66 para SG (IC 95% 0,42-1,04) e 0,77 (IC 95% 0,44-1,38), respectivamente. Pembrolizumabe vs quimioterapia atendeu aos critérios pré-especificados para a superioridade de SLP, em segunda análise interina. Na análise final, a SLP mediana foi de 16,5 meses vs 8,2 meses (RR 0,59; IC 95%, 0,45-0,79), mas não foi testada formalmente. A TRG confirmada foi de 45,1% (20 CR, 49 PR) vs 33,1% (6 CR, 45 PR). A mediana (intervalo) DDR foi NR (2,3+ a 53,5+) vs 10,6 meses (2,8 a 48,3+), respectivamente. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) ocorreram em 79,7% vs 98,6% dos pacientes; 21,6% vs 66,4%, respectivamente, tinham TRAEs de grau ≥3.
Como terapia de primeira linha para pacientes com MSI-H / dMMR mCRC, pembrolizumabe vs quimioterapia fornece PFS estatisticamente superior com menos TRAEs e está associado a uma tendência de redução da mortalidade que não atingiu significância estatística.
Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). ABSTRACT 3500.
Dados finais de sobrevida global do estudo de fase III KN177: Pembrolizumabe versus quimioterapia em câncer metastático colorretal (mCRC) deficiente de reparo de instabilidade de microssatélites / incompatibilidade (MSI-H/dMMR).
Comentários Dra. Lucila Rocha:
Apesar de sobrevida global, um dos desfechos co-primários, não ter atingido significância estatística (interroga-se que provavelmente se de a elevada taxa de crossover), os dados do estudo favorecem o pembrolizumabe em SLP, menor taxa de eventos adversos, melhor qualidade de vida e facilidade posológica (quimioterapia necessita de droga infusional por 48 horas, enquanto pembrolizumabe pode ser infundido em 30 minutos a cada 3 semanas). Desta maneira o tratamento com drogas anti-PD-1/PD-L1 em paciente dMMR/MSI-H se torna uma opção de primeira linha muito atraente e, por esta razão, a escolha padrão neste cenário.
Estudo randomizado de fase II de FOLFOXIRI mais cetuximabe versus FOLFOXIRI mais bevacizumabe como tratamento de primeira linha em câncer colorretal metastático com RAS selvagem: estudo DEEPER (JACCRO CC-13)
Resumo do artigo:
Os regimes triplos, FOLFOXIRI, combinados com bevacizumabe (bev) ou panitumumabe (pani) demonstraram ser superiores em termos de redução precoce do tumor (ETS) e profundidade de resposta (DpR) em comparação com combinações com terapia dupla em pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) com RAS selvagem, nos estudos prévios. O presente estudo avalia a eficácia e segurança de bevacizumabe vs. cetuximabe em combinação com FOLFOXIRI em primeira linha. Trata-se de estudo fase II cujo desfecho primário era DpR pelo menos 12,5% maior a favor do braço cetuximabe. Os desfechos secundários incluíram taxa de ETS na semana 8, taxa de resposta global (TRG), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), taxa de ressecção secundária e toxicidades.
Um total de 359 pacientes foram incluídos e os dados de segurança já haviam sido publicados. O desfecho primário foi alcançado com maior DpR a favor do braço cetuximabe (p = 0,001); quanto à lateralidade do tumor primário, a DpR mediana foi de 60,3% versus 46,1% (p = 0,0007) no lado esquerdo e 50,0% versus 41,2% (p = 0,46) no lado direito, favorecendo o uso de anti-EGFR no cólon esquerdo. As taxas ETS e TRG como desfechos secundários não atingiram significância estatística. Embora os dados de sobrevida global ainda estejam imaturos.
O mFOLFOXIRI associado a cetuximabe demonstrou ser significativamente superior ao mFOLFOXIRI mais bevacizumabe em termos de DpR como desfecho primário no tratamento de primeira linha para mCRC com RAS selvagem.
The randomized phase II study of FOLFOXIRI plus cetuximab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab as the first-line treatment in metastatic colorectal cancer with RAS wild-type tumors: The DEEPER trial (JACCRO CC-13). ABSTRACT 3501.
Estudo randomizado de fase II de FOLFOXIRI mais cetuximabe versus FOLFOXIRI mais bevacizumabe como tratamento de primeira linha em câncer colorretal metastático com RAS selvagem: estudo DEEPER (JACCRO CC-13).
Comentários Dra. Lucila Rocha:
Os resultados devem ser avaliados de maneira crítica por se tratar de um estudo com população asiática, por outro lado inovador, já que dados comaparando bevacizumabe com cetuximabe em combinação com terapia tripla (FOLFOXIRI) são escassos. O estudo favorece o anti-EGFR para o desfecho primário de profundidade de resposta. Interessante, ainda, que os mais velhos (>70 anos) eram incluídos apenas se ECOG 0, população muito selecionada. Por último vale lembrar que os desfechos secundários foram negativos (TRG, taxa de controle de doença) e que os dados de SG ainda estão imaturos. Assim, esta combinação se torna interessante para pacientes jovens, com excelente performance status e que se beneficiem ou necessitem de uma DpR por exemplo para possibilitar uma ressecção secundária, principalmente para tumores do cólon esquerdo.
Trastuzumabe deruxtecan (T-DXd; DS-8201) em pacientes (pts) com câncer colorretal metastático (mCRC) que expressam HER2: Resultados finais de um estudo multicêntrico aberto de fase 2 (DESTINY-CRC01)
Resumo do artigo:
Esta é uma atualização do estudo DESTINY (estudo multicêntrico de fase II, aberto) já apresentado na ASCO de 2020, que mostrou, na ocasião, atividade antitumoral promissora e um perfil de segurança administrável em pacientes com mCRC que expressa HER2. Aqui foram apresentados dados atualizados de eficácia e segurança de longo prazo. T-DXd é um conjugado anticorpo-droga de um anticorpo anti-HER2 humanizado ligado a um inibidor de topoisomerase.
Foram incluídos pacientes com mCRC e HER2 positivo (confirmação central), RAS selvagem que progrediram após ≥2 regimes anteriores. A medicação era administrada na dose de 6,4 mg/kg a cada 3 semanas e foram avaliadas 3 coortes (A: HER2 IHC3+ ou IHC2+/ISH+; B: IHC2+/ISH−; C: IHC1+). O desfecho primário era taxa de resposta objetiva (TRO) por revisão central independente na coorte A. Os desfechos secundários foram taxa de controle da doença (DCR; CR + PR + SD), duração da resposta (DDR), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG).
Foram incluídos 86 pacientes (A, 53; B, 15; C, 18) com mediana de 4 regimes anteriores para doença metastática. Era permitido uso prévio de droga anti-HER2. Na coorte A (mediana de seguimento de 62,4 semanas), a TRO confirmada foi de 45,3% (24/53 pts; IC 95%, 31,6-59,6), DCR foi de 83,0% (44/53 pts; IC 95%, 70,2-91,9), mDOR foi de 7,0 meses (IC 95%, 5,8-9,5), mSLP foi de 6,9 meses (IC 95%, 4,1-8,7) e mSG foi de 15,5 meses (IC 95%, 8,8-20,8). Esses resultados são consistentes com a análise primária. A TRO confirmada foi de 43,8% (7/16 pts; IC 95%, 19,8-70,1) em pacientes com terapia anti-HER2 anterior, 57,5% (23/40 pts; IC 95%, 40,9-73,0) em pacientes com status IHC3+, e 7,7% (1/13 pts; IC 95%, 0,2-36,0) em pacientes com status IHC2+/ISH+. Nas coortes B e C não houve resposta significativa. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TEAEs) de grau (G) ≥3 ocorreram em 65,1% dos pacientes (56/86); os TEAEs mais comuns foram hematológicos e gastrointestinais. TEAEs levando à descontinuação do medicamento ocorreu em 13 pacientes (15,1%). 8 pts (9,3%) tinham doença pulmonar intersticial (DPI) julgada por um comitê independente como relacionada ao T-DXd (4 G2; 1 G3; 3 G5).
T-DXd a 6,4 mg/kg Q3W mostrou atividade e duração de resposta promissoras em follow up mais longo. O perfil de segurança foi consistente com os resultados anteriores. A doença pulmonar intersticial continua a ser reconhecida como um importante risco identificado que requer monitoramento cuidadoso e intervenção conforme necessário.
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01). ABSTRACT 3505.
Trastuzumabe deruxtecan (T-DXd; DS-8201) em pacientes (pts) com câncer colorretal metastático (mCRC) que expressam HER2: Resultados finais de um estudo multicêntrico aberto de fase 2 (DESTINY-CRC01).
Comentários Dra. Lucila Rocha:
Interessante dizer que a medicação foi utilizada em cenário de doença politratada, mediana de 4 regimes prévios e que era permitido o uso prévio de tratamento anti-HER 2. Chama atenção que os pacientes foram divididos em coortes de acordo com expressão de HER2 na imuno-histoquímica e positividade em FISH sendo que aqueles com HER2 3+ e HER2 2+ com FISH positivo foram os que apresentaram benefício do tratamento. A toxicidade pulmonar foi o evento mais grave (9,3% de ocorrência), sendo relatado 3 óbitos relacionados a esta toxicidade que deve ser monitorada com atenção, pois nos casos graves a evolução com piora e óbito é extremamente rara no estudo demonstrada mediana de 6 dias.
Estudo de fase II avaliando terapia de reexposição à anti-EGFR com panitumumabe definido pela seleção molecular do DNA tumoral circulante no câncer colorretal metastático: estudo CHRONOS
