SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Com a evolução das técnicas e redução do custo do sequenciamento os testes genéticos encontram-se mais acessíveis. No entanto, parte dos genes incluídos nos painéis comerciais não possuem validação clínica do risco de associação com o câncer de mama. Um estudo realizado pelo consórcio BCAC (Breast Cancer Association Consortium), publicado na NEJM em Janeiro de 2021 calculou a força de associação de mutações em genes possivelmente relacionados ao câncer de mama e ajudou a definir quais são os genes clinicamente relevantes para o manejo das mulheres com suspeita de predisposição hereditária ao câncer de mama.

Este estudo de caso-controle incluiu 60.000 mulheres com diagnóstico de câncer de mama e 53.461 mulheres como controle, estas foram incluídas em estudos prévios do mesmo consórcio e nunca tiveram diagnóstico de câncer de mama.

A maioria das pacientes com câncer de mama que foram incluídas (30 de 40 estudos) participaram previamente de estudos do mesmo consórcio e não haviam sido selecionadas com base no histórico familiar. Aproximadamente 120.000 mulheres foram então submetidas à um screening germinativo através de um painel NGS contendo 34 genes candidatos à uma correlação com risco para o câncer de mama hereditário. Os resultados confirmaram que variantes em 5 genes (BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM e CHEK2) se correlacionaram com o aumento de risco para o câncer de mama (OR 2,10-10,5).Uma evidência mais modesta porém positiva de associação foi observada para 4 outros genes (BARD1, RAD51C, RAD51D e TP53). Para estes 12 genes com associação bem definida para risco câncer de mama, variantes patogênicas missense or protein trucating estiveram associadas à risco semelhante. Para a maioria dos genes a magnitude do risco foi diferente para os diferentes subtipos do câncer de mama. Por exemplo, variantes patogênicas nos genes ATM e CHEK2 foram associadas à um risco maior para tumores de mama receptores de estrógeno positivo, enquanto que para as variantes patogênicas nos genes BRCA1, BRCA2, BARD1, PALB2, RAD51C e RAD51D o risco foi maior para tumores receptores de estrógeno negativos. O risco absoluto no decorrer da vida para variantes patogênicas nos genes BRCA1, BRCA2 e PALB2 foi >30% (alto risco) enquanto para ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C, RAD51D o risco absoluto estimado até os 80 anos variou entre 17-30%, confirmando serem estes últimos genes de moderada penetrância para o câncer de mama. Para as variantes missense (ou seja, alterações na sequência do gene que gera a troca de apenas 1 aminoácido) do gene BRCA1 o risco de câncer de mama variou de acordo com a localização da variante na sequência do gene, sendo maior para aquelas localizadas nos domínios de interação da proteína (BRCT e RING). Já para as variantes missense BRCA2, CHEK2 ou PALB2 o risco associado foi muito semelhante independente da localização da variante.

N Engl J Med. 2021 Feb 4;384(5):428-439. Breast Cancer Risk Genes - Association Analysis in More than 113,000 Women. doi: 10.1056/NEJMoa1913948. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33471991.
Genes de risco para o câncer de mama - análise de associação em mais de 113.000 mulheres.

Comentário da avaliadora científica:

Com a popularização dos testes comerciais, a evolução das tecnológica e o consequente aumento do acesso das pacientes com câncer de mama ao sequenciamento germinativo, torna-se relevante definir quais variantes patogênicas devem ser realmente valorizadas para o aconselhamento genético. Parte dos genes incluídos nos painéis comerciais não possuem validação clínica e devem ser olhados com prudência. O estudo em discussão avaliou aproximadamente 120.000 mulheres submetidas à análise de 34 genes, dentre os quais 9 estiveram relacionados a risco para câncer de mama (BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, CHEK2, BARD1, RAD51C, RAD51D e TP53). Os demais 25 genes não se relacionaram com risco para câncer de mama no presente estudo. Dados previamente publicados sobre a estimativa do risco absoluto para as diferentes mutações foram confirmados, assim como a categorização dos genes BRCA1, BRCA2 e PALB2 como genes de alta penetrância (ou seja, de alto risco para câncer de mama) e dos genes ATM, CHEK2, BARD1 RAD51C e RAD51D como de moderada penetrância. Estas diferentes categorias devem, portanto, ser manejadas de formas distintas. As estimativas de risco foram semelhantes às previamente reportadas, exceto para o gene BRCA2 e TP53 cuja estimativa foi inferior àquela estimada em estudos prévios, que incluíram pacientes com forte histórico familiar. Isso pode ser explicado por peculiaridades da população estudada tais como a idade mais avançada no estudo atual e ao reduzido número de participantes portadores destas variantes.

Avaliadora científica:

Dra. Elizabeth Santana
Oncologista clínica pelo AC Camargo Cancer Center
Médica dos Departamentos de Oncologia Clínica do AC Camargo Cancer Center e de Oncogenética do Hospital Sírio Libanês.
Doutorado pela Universidade Paris XI/ Universidade de São Paulo
Research fellow, Institut Gustave Roussy, Villejuif-France