SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

As claudinas são uma família de proteínas transmembrana que participam das junções oclusivas celulares. A isoforma 2 da Claudina (CLDN18.2) é expressa em células gástricas normais e, com a transformação maligna, a perda de polaridade das células da mucosa faz com que ela fique mais exposta e, dessa forma, acessível a alvos terapêuticos.

O zolbetuximabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina direcionado à CLDN18.2 que medeia a citotoxicidade celular. Já foi demonstrado pelo FAST trial, um estudo fase 2, ganho de sobrevida em pacientes CLDN18.2 positivo por meio da associação de zolbetuximabe com quimioterapia.

Os resultados do SPOTLIGHT destacados na ASCO GI 2023, demonstraram que tanto a sobrevida global quanto a sobrevida livre de doença foram prolongadas com o uso de zolbetuximabe associado a quimioterapia esquema mFOLFOX. O GLOW trial foi conduzido simultaneamente ao SPOTLIGHT tanto para confirmar eficácia do zolbetuximabe, quanto para avaliar uma alternativa de associação de quimioterapia com perfil de toxicidade diferente.

O GLOW trial, foi um estudo fase 3, global, randomizado, duplo-cego, conduzido para avaliar a eficácia e segurança do tratamento de primeira linha com zolbetuximabe associado ao CAPOX (regime de quimioterapia que inclui oxaliplatina e capecitabina) em comparação com CAPOX isolado, para pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção esofagogástrica (G/JEG), localmente avançado, irressecável ou metastático, com CLDN18.2 positivo e HER2-negativo não previamente tratados. A expressão de CLDN18.2 foi avaliava por imuno-histoquímica, e definido como positivo quando presente em 75% ou mais das células tumorais.

O objetivo primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com o RECIST 1.1 e o objetivo secundário principal foi sobrevida global (SG). Outros desfechos analisados foram: taxa de resposta objetiva, duração de resposta, tolerabilidade e segurança do zolbetuximabe.

Dos 2.104 pacientes avaliados quanto à positividade de CLDN18.2, 38% atingiram o ponto de corte para positividade. Em última análise foram randomizados 1:1, 507 pacientes para receber zolbetuximabe (800 mg/m² na dose de ataque, seguido de 600 mg/m² a cada 3 semanas) mais CAPOX (254 pacientes) ou placebo mais CAPOX a cada 3 semanas.

Os resultados mostram que a SLP melhorou de forma estatisticamente significativa (média 8,2 meses x 6,8 meses, HR 0,67). Também foi destacado benefício em SG (média 14,3 meses x 12,6 meses, HR 0,77).

A análise de segurança mostra que os únicos eventos adversos relacionados ao tratamento com diferença maior que 10% de incidência entre os grupos que receberam zolbetuximabe versus placebo foram náuseas e vômitos (náuseas 68,5% x 50,2%, e vômitos 66,1% x 30,9%, respectivamente). Porém foram mais comuns no início do tratamento e diminuíram nos ciclos subsequentes. Os eventos adversos grau 3 foram semelhantes com zolbetuximabe (72,8%) e placebo (69,9%).

Dessa forma, os autores concluem que zolbetuximabe associado CAPOX representa uma primeira linha potencial para pacientes com adenocarcinoma G/JEG, CLDN18.2 positivo, HER2 negativo, localmente avançado irressecável ou metastático.

 

Comentário do avaliador científico:

O adenocarcinoma G/JEG é o quinto câncer mais diagnosticado em todo o mundo e, por ser assintomático em estágios iniciais, frequentemente é diagnosticado em estágios avançados ou metastáticos. Com necessidades médicas ainda não atendidas, pacientes que recebem quimioterapia em primeira linha sobrevivem aproximadamente 1 ano.

A combinação de imunoterapia ou terapia-alvo com quimioterapia pode melhorar a SG. O trastuzumabe é utilizado para pacientes com doença HER-2 positiva e o nivolumabe é aprovado como terapia de primeira linha em mais de 50 países, porém com eficácia limitada em pacientes com CPS<5.

O anticorpo zolbetuximabe demonstrou benefício clínico e estatisticamente significativo como primeira linha de tratamento em pacientes com adenocarcinoma G/JEG avançado com expressão da CLDN18.2. É a primeira terapia-alvo para uso desde a aprovação do trastuzumabe há 12 anos.

É importante lembrar que esses estudos não avaliaram a combinação de zolbetuximabe e nivolumabe. Dessa forma, em casos de pacientes CPS>5 ainda não está claro se a primeira linha ideal inclui zolbetuximabe, imunoterapia ou associação de ambos com quimioterapia. O estudo de fase 2 ILUSTRO (NCT03505320), está atualmente avaliando a eficácia e segurança dessa combinação de tratamentos.

Os dados do GLOW e SPOTLIGHT subsidiam a CLDN18.2 como biomarcador do câncer G/JEG e o uso de zolbetuximabe em primeira linha devendo ser incorporado a nossa prática clínica em breve.

 

Citação: Shah, M.A., Shitara, K., Ajani, J.A. et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med 29, 2133–2141 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02465-7

 

Avaliador científico:

Dra Karina Agrizzi Verediano 

Residência Oncologia Clínica INCA

Oncologista Clínica – Oncolog