SBOC REVIEW

Análise final clínica e molecular do estudo fase III CATNON sobre temozolomida concomitante e adjuvante em glioma anaplásico sem codeleção 1p/19q

Final clinical and molecular analysis of the EORTC randomized phase III intergroup CATNON trial on concurrent and adjuvant temozolomide in anaplastic glioma without 1p/19q codeletion

O estudo CATNON (NCT00626990), um ensaio clínico fase III com desenho fatorial 2×2, avaliou 751 adultos com glioma anaplásico recém-diagnosticado e sem codeleção 1p/19q. Os pacientes foram randomizados para quatro braços: radioterapia (RT) isolada; RT com temozolomida (TMZ) concomitante; RT seguida de 12 ciclos de TMZ adjuvante; ou RT com TMZ concomitante e adjuvante.

Com mediana de seguimento de 10,9 anos, a análise final demonstrou que apenas a TMZ adjuvante conferiu benefício significativo de sobrevida global (SG). Na população geral, a TMZ adjuvante reduziu o risco de morte em 35% (HR 0,65; IC95% 0,54–0,77; p<0,0001), enquanto a TMZ concomitante não apresentou impacto relevante (HR 0,91; p=0,28).

Entre os 660 pacientes com status de IDH conhecido, os com tumores IDH mutados (IDHmt) representaram 67% dos casos. No grupo IDH mutado a mediana de SG foi de 12,5 anos com uso de TMZ adjuvante. Enquanto nos pacientes com tumores IDH selvagens (IDHwt), a SG mediana foi de 1,7 anos, sem benefício de nenhum esquema com TMZ. A adição de TMZ concomitante à adjuvante também não demonstrou ganho de SG em nenhum dos grupos (grupo IDH mutado com HR 0,92; p=0,69).

Análises moleculares exploratórias mostraram que alterações como deleção de CDKN2A/B, amplificação de PDGFR/CDK4, subtipos epigenéticos (A_IDH, G-CIMP) e metilação do promotor do MGMT foram associadas ao prognóstico, mas nenhuma se mostrou preditiva de benefício à TMZ.

O CATNON é um estudo robusto, multicêntrico e com mais de uma década de maturação, que sustenta o padrão de tratamento para astrocitoma grau 3 IDHmt, reforçando a importância do uso da TMZ adjuvante por 12 ciclos após RT. O braço concomitante pode ser omitido, com impacto direto na prática clínica. Em tumores IDHwt, os resultados reforçam a necessidade de novas terapias. A caracterização molecular permanece fundamental para estratificação prognóstica, mas não prediz resposta à TMZ.

Estudo de fase II com pemigatinibe em glioblastoma ou outros gliomas com alterações ativadoras de FGFR1-3 previamente tratados: resultados do FIGHT-209

A phase 2 study of pemigatinib for pre-treated glioblastoma or other gliomas with activating FGFR1-3 alterations: Results from FIGHT-209

O estudo FIGHT-209 (NCT05267106) é um ensaio clínico internacional, multicêntrico, de fase II, braço único, que avaliou a eficácia do pemigatinibe, um inibidor de FGFR1-3, em pacientes adultos com gliomas recorrentes ou progressivos e alterações ativadoras em FGFR1-3. Os pacientes foram distribuídos em duas coortes: A (glioblastoma) e B (outros gliomas, tumores glioneuronais ou neuronais). Todos deveriam ter sido previamente tratados e apresentar fusão, rearranjo ou mutação em FGFR1-3. O pemigatinibe foi administrado por via oral (13,5 mg/dia por 14 dias a cada 21 dias), com tratamento mantido até progressão ou toxicidade inaceitável. O endpoint primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO) na coorte A, com meta pré-definida >28%.

Entre maio de 2022 e dezembro de 2023, 83 pacientes foram incluídos (coorte A: 74; coorte B: 9). Na coorte A, a TRO foi de 8% (6 respostas parciais) e 28% apresentaram doença estável. A taxa estimada de sobrevida livre de progressão (SLP) em 6 meses foi de 17%, e a taxa de sobrevida global (SG) em 12 meses foi de 48%. Na coorte B, a TRO foi de 22% (1 resposta completa, 1 parcial) e 33% tiveram doença estável. Os eventos adversos foram majoritariamente de baixo grau. A hiperfosfatemia foi o evento mais comum (75%), e levou à redução de dose em 7% e à descontinuação em 5%.

Apesar de o estudo não ter atingido a taxa de resposta esperada no glioblastoma (coorte A), observou-se estabilização de doença em parte significativa dos pacientes, especialmente naqueles com tumores do sistema nervoso central distintos do GBM. O perfil de toxicidade foi manejável. O FIGHT-209 destaca os desafios de se conduzir estudos clínicos em subgrupos moleculares raros, como os gliomas com alterações ativadoras de FGFR. Outro dado a ser considerado é que, em estudos prévios, pacientes com alterações em FGFR mostraram mediana de sobrevida global distinta dos pacientes sem alterações na via. O estudo reforça a importância de colaborações multicêntricas e de desenhos alternativos, como estudos do tipo basket, para viabilizar ensaios com maior recrutamento. Mais dados de SLP, SG e análises moleculares exploratórias são aguardados.

Avaliadora científica:

Dra. Raíssa Pierri Carvalho

Oncologista clínica pela Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP – Botucatu/SP

Oncologista clínica e preceptora da residência e Fellowship em Oncologia Clínica no Hospital Beneficência Portuguesa – São Paulo/SP

Doutorado em Fisiopatologia em Clínica Médica pela Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP

Instagram: @raissapierri

Cidade de atuação: São Paulo/SP