SBOC REVIEW

CHALLENGE Trial   – Exercício Físico Estruturado após Quimioterapia adjuvante no Câncer Colorretal

Courneya, K.S et al. Structured Exercise after Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer.

O CHALLENGE Trial foi apresentado na ASCO 2025 e publicado no New England Jornal of Medicine em 1º de junho de 2025. É um estudo de Fase 3, randomizado, multicêntrico (55 centros), que incluiu pacientes com diagnóstico de câncer colorretal, estádios III e II de alto risco, submetidos à cirurgia e que completaram a quimioterapia adjuvante entre 02 a 06 meses antes da inclusão. Os pacientes deveriam ter um histórico de até 150 minutos por semana de atividade física de intensidade moderada a vigorosa, e aptidão física mínima documentada pelo teste submáximo de esforço ou teste de caminhada de 6 minutos.

Um total de 889 pacientes foram randomizados em 02 grupos: grupo exercício (445) e grupo educação em saúde (444). Para os pacientes do grupo controle (educação em saúde) foi oferecido apenas materiais de educação em saúde (incentivo à atividade física, dieta saudável), enquanto para o grupo exercício, foi realizado um programa de exercício físico estruturado de 3 anos, divido em 03 fases, cujo objetivo seria aumentar em 10 MET- hora/semana ou mais de atividade aeróbica de moderada a vigorosa intensidade. Cada fase consistia em sessões de apoio comportamental obrigatórias, sessões de prática de exercício físico supervisionadas e sessões de prática de exercício físico recomendadas, sendo os alvos de cada fase crescentes, fase 1 (até 10 MET/hr/sem), fase 2 (até 20 MET/hr/sem) e fase 3 (até 27 MET/hr/sem).

O objetivo primário foi a sobrevida livre de doença (SLD) e os secundários, a sobrevida global, qualidade de vida, aptidão física autorreferida (questionário sf-36), segurança, aderência ao exercício, eventos adversos relacionados à intervenção. O estudo teve um seguimento mediano de 7,9 anos, sendo a população balanceada entre os dois grupos: mediana de idade 61 anos, 51% de mulheres, 90% doença em estágio III, 61% receberam FOLFOX na adjuvância e reportaram 11,5 MET-hr/semana de atividade física moderada a vigorosa.

O estudo evidenciou benefício em sobrevida livre de doença (SLD) em 5 anos, para o grupo exercício com HR 0,72 (IC 95% 0,55 a 0,94; P=0,02). 80,3% dos pacientes estavam livres de doença no grupo exercício e 73,9% no grupo controle (uma diferença de 6,4%). O que significa que, para cada 16 pessoas, o exercício físico preveniu 01 pessoa de recorrência ou óbito. Os resultados mostram uma sobrevida global mais longa no grupo exercício do que no grupo de educação em saúde, com HR 0,63 e p=0,022. Em 8 anos, 90,3% dos pacientes do grupo exercício físico e 83,2% no grupo controle estavam vivos (diferença de 7,1%). A aderência ao programa de exercício estruturado foi maior nas fases iniciais (Fase 1- 83%, Fase 2 – 68% e Fase 3 – 63%). Houve melhora na aptidão física autorreferida (SF-36) durante os 3 anos de exercício estruturado, além de ganho em condicionamento cardiorespiratório e aumento da atividade física semanal. Eventos músculo esqueléticos ocorreram em 79 pacientes (18,5%) do grupo exercício e 53 (11,5%) do grupo controle. Eventos de grau > ou = 3 ocorreram em 15,4% dos pacientes do grupo exercício e 9,1% do grupo controle.

Com o CHALLENGE Trial temos o primeiro ensaio clínico randomizado, com evidência de nível 1, que demonstra impacto positivo da atividade física, de moderada a vigorosa intensidade, na redução do risco de recorrência, segunda neoplasia primária e óbito pelo câncer colorretal. O benefício do estudo nos seus desfechos principais é comparável a tratamentos medicamentosos bem consolidados. Dessa forma, a prática de atividade física estruturada deve fazer parte da prescrição do médico oncologista para os pacientes com câncer colorretal, após término da adjuvância, além de ser um forte incentivo para implementação de políticas públicas que estruturem programas de atividade física, com profissionais da área nos serviços de oncologia.

BREAKWATER Trial – Encorafenibe, Cetuximabe, e mFOLFOX6 no Câncer Colorretal BRAF-mutado 

Elez, E. et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. (BREAKWATER Trial)

Na ASCO 2025 foi apresentada a análise de atualização de sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) do estudo BREAKWATER. Os dados foram publicados no New England Journal of Medicine em 30 de maio de 2025.

O estudo avaliou a combinação de encorafenibe + cetuximabe + mFOLFOX6 no cenário de 1ª linha de câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E. O BREAKWATER é um estudo de Fase 3, randomizado, multicêntrico, aberto, que randomizou pacientes, inicialmente em 03 grupos (1:1:1): encorafenibe + cetuximabe (EC); encorafenibe + cetuximabe (EC) + mFOLFOX6 e tratamento padrão (SOC-quimioterapia + ou – bevacizumabe). Posteriormente, o grupo EC foi encerrado após mudança no protocolo.

Foram 02 desfechos primários: taxa de resposta objetiva (TRO) e sobrevida livre de progressão (SLP), sendo os desfechos secundários: sobrevida global (SG), tempo para atingir a resposta, duração de resposta, segurança, qualidade de vida, progressão de doença após a próxima linha.

Os critérios para randomização foram pacientes com diagnóstico de câncer colorretal metastático com mutação BRAF-V600E, sem tratamento prévio, sendo excluídos pacientes com RAS mutado e com instabilidade de microssatélites (exceto se contraindicação aos inibidores de checkpoints imunes). Cerca de 637 pacientes foram randomizados, sendo 158 para o grupo EC; 236 para EC + mFOLFOX6 e 253 no grupo SOC. Com a descontinuidade do grupo EC, os 158 pacientes foram randomizados nos demais grupos. A população foi balanceada entre os grupos e representativa de um pior prognóstico: mais de 50% com tumores do cólon direito, cerca de 45% com pelo menos 03 sítios de metástases e aproximadamente 60% com metástases hepáticas. No braço padrão (SOC) cerca de 80% haviam realizado tratamento quimioterápico combinado com bevacizumabe.

Na análise de 6 de janeiro de 2025 dos endpoints primários, o braço EC + mFOLFOX6 demonstrou real benefício em SLP com HR 0,53 (IC95% 0,407- 0,677 p<0,0001). A SLP mediana foi de12,8 meses para a intervenção e 7,1 meses para o tratamento padrão. Na análise de subgrupos pré-especificados, os resultados de SLP favorecem a combinação para toda a população. A TRO foi maior no grupo EC + mFOLFOX6 (65,7% x 37,4%).

Os desfechos secundários também demonstraram benefício para o grupo EC + mFOLFOX, sendo a SG mediana de 30,3 meses contra 15,1 meses do grupo de tratamento padrão (HR 0,49 – IC95% 0,375 – 0,632, p < 0,0001), mantendo o benefício a favor do grupo combinação em toda a população na análise de subgrupos pré-especificadas. O tempo para atingir resposta foi semelhante entre os 02 grupos (7 semanas e 7,3 semanas), sendo a mediana de duração de resposta maior no grupo da combinação (13,9 meses versus 10,8). Na análise de sobrevida livre de progressão secundária a maioria dos pacientes do grupo EC + mFOLFOX recebeu quimioterapia em 2ª linha. No grupo padrão, 71,9% dos pacientes que receberam linhas subsequentes, receberam inibidor de BRAF, sendo a segunda SLP mediana de 20,7 meses no grupo EC + mFOLFOX e 12,7 meses no grupo de tratamento padrão.

Em relação ao perfil de segurança, os eventos adversos foram similares aos já conhecidos de cada agente medicamentoso. O Grupo EC + mFOLFOX6 apresentou mais eventos adversos graus 3 e 4 relacionados ao tratamento (76,3%), em relação ao grupo controle (58,5%).

Diante de uma doença com pior prognóstico e com baixas taxas de resposta à quimioterapia, havia uma necessidade de tratamentos com maior efetividade para o câncer colorretal BRAF mutado V600E. O estudo BEACON, na segunda linha, já havia demonstrado o benefício da combinação de terapias-alvo nesse subgrupo. Iniciar precocemente esse tipo de abordagem em doenças com maior potencial de agressividade oferece a perspectiva de melhor controle da doença. Desde a sua primeira análise na ASCO GI 2025, o estudo BREAKWATER já evidenciava um benefício na taxa de resposta e duração da resposta. Com a atualização dos dados de SLP e SG no qual foi evidenciada uma redução de 47% na recorrência e de 51% do risco de óbito, temos um novo padrão de tratamento em 1ª linha para essa população de pior prognóstico, com perfil de segurança aceitável e de manejo já bem estabelecido entre os oncologistas.

ATOMIC; Alliance A021502: Ensaio Randomizado de quimioterapia padrão sozinha ou combinada com atezolizumabe como terapia adjuvante para pacientes com câncer cólon Estadio III com deficiência de mismatch repair (dMMR)

Sinicrope, F.A. et al. Randomized trial of standard chemotherapy alone or combined with atezolizumab as adjuvant therapy for patients with stage III deficient DNA mismatch repair (dMMR) colon cancer (Alliance A021502; ATOMIC)

Os dados do follow up de 3 anos do estudo ATOMIC foram apresentados na sessão plenária da ASCO 2025, cujo objetivo foi avaliar a eficácia da adição de um inibidor de checkpoint imune (o anti-PDL-1 Atezolizumabe) ao mFOLFOX6 na terapia adjuvante dos pacientes portadores de câncer colorretal, operados, com linfonodo comprometido (Estágio III) e portadores de instabilidade de microssatélites.

É um estudo de fase 3, randomizado, multicêntrico, que randomizou 712 pacientes em 02 braços: atezolizumabe + mFOLFOX6 (N=355) ou mFOLFOX6 (N= 357), iniciados em até 10 semanas da cirurgia. Os pacientes do grupo intervenção recebiam atezolizumabe (dose de 840 mg a cada 02 semanas) + mFOLFOX6 por 12 ciclos (06 meses), seguidos de atezolizumabe monoterapia por mais 13 ciclos (total de 12 meses de tratamento); o braço controle recebia mFOLFOX6 por 12 ciclos (06 meses). Fatores de estratificação foram carga linfonodal (N1/N1c vs N2), estágio T (T1-T3 vs T4) e localização (proximal vs distal). O objetivo primário foi Sobrevida Livre de Progressão (SLP) e os secundários Sobrevida Global (SG) e perfil de eventos adversos (CTCAE, PRO-CTCAE).

A população foi balanceada entre os 02 braços, sendo a mediana de idade 64 anos, 55,1% eram mulheres, 83,8% dos tumores eram proximais, 46,1% apresentavam estadiamento de baixo risco (T1-T3 N1) e 53,9% de Alto Risco (T4 e/ou N2). Com follow up apresentado de 37,2 meses, foi evidenciado benefício na SLD para o grupo da imunoterapia. Em 03 anos, 86,4% do grupo intervenção estavam livres de recidiva, contra 76,6% do grupo mFOLFOX6, uma redução em 50% do risco de recorrência (HR 0,50, IC95% 0,35 a 0,72, p <0,0001). Os dados de SG ainda estão imaturos. Eventos adversos G3-4 relacionados ao tratamento foram mais incidentes no grupo Atezo+mFOLFOX6 – 72,3%, em relação ao grupo controle 59,2%.

O estudo ATOMIC apresenta o benefício da combinação de quimioterapia e imunoterapia no câncer colorretal EC III com dMMR. Na prática atual, os pacientes com diagnóstico de câncer colorretal EC III de baixo risco podem receber tratamento adjuvante com quimioterapia por 03 meses, minimizando maiores graus de neuropatia periférica. No estudo ATOMIC, no entanto, 46,1% dos pacientes eram EC III de baixo risco e receberam pelo menos 06 meses quimioterapia, dessa forma, o tempo de tratamento de quimioterapia é algo a ser discutido em relação à neurotoxicidade e manutenção da qualidade de vida. Outro ponto a se destacar é o tempo total do uso de atezolizumabe. No estudo foram 12 meses de tratamento e ainda não existem dados que evidenciem se um tempo menor de imunoterapia manteria o benefício apresentado. Embora os dados de SG sejam imaturos, a combinação de atezolizumabe + mFOLFOX6 pode representar um novo padrão de conduta no tratamento adjuvante nessa população.

Avaliador científico:

Dr. Anderson Alécio Damasceno Gomes

Oncologista clínico pelo A.C.Camargo Cancer Center – São Paulo/SP

Oncologista Clínico com foco em tumores Gastrointestinais e Urológicos no Centro de Oncologia Especializada (COE) – São José dos Campos e Jacaréi/SP

Instagram: @andersonalecio

Cidade de atuação: São José dos Campos-SP e Jacareí/SP