SBOC REVIEW

Camizestranto + inibidor de CDK4/6 (iCDK4/6) para o tratamento de mutações emergentes em ESR1 durante a terapia endócrina de primeira linha (1L) e antes da progressão da doença em pacientes com câncer de mama avançado RH+/HER2–: Estudo fase 3, duplo-cego, guiado por ctDNA, SERENA-6

Turner et al. Camizestrant + CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) for the treatment of emergent ESR1 mutations during first-line (1L) endocrine-based therapy (ET) and ahead of disease progression in patients (pts) with HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Phase 3, double-blind ctDNA-guided SERENA-6 trial

O SERENA-6 é um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que avaliou o camizestranto, um degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD), associado a inibidor de CDK4/6 (iCDK4/6), no tratamento de pacientes com mutações emergentes em ESR1 durante a terapia endócrina de primeira linha. Foram incluídas pacientes com câncer de mama avançado RH+/HER2– em uso de inibidor da aromatase (IA) + iCDK4/6 há pelo menos 6 meses e sem progressão por imagem.

No total, 3.256 pacientes foram monitoradas com biópsia líquida (Guardant360 CDx) a cada 2–3 meses. A mutação ESR1 foi detectada em 548 pacientes, sendo 51% no primeiro teste. Após exclusão de casos com progressão, 315 pacientes foram randomizadas (1:1) para manter IA + placebo ou substituir IA por camizestranto (75 mg/dia) + placebo, com manutenção do iCDK4/6 em ambos os grupos.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), avaliada pelo investigador. Após 171 eventos, a mediana de SLP foi de 16,0 meses no grupo camizestranto versus 9,2 meses no grupo IA (HR 0,44; IC 95%: 0,31–0,60; p<0,00001). Entre os desfechos secundários, houve benefício no tempo para deterioração clínica (23,0 vs. 6,4 meses; HR 0,53; IC 95%: 0,33–0,82; p<0,001) e em SLP2 (HR 0,52; IC 95%: 0,33–0,81), embora com 27% de maturidade. Os dados de sobrevida global (SG) ainda são imaturos.

Este é o primeiro estudo de fase 3 a demonstrar benefício em SLP ao trocar o tratamento sistêmico com base em um biomarcador molecular, antes do aparecimento de progressão clínica. Embora dados de SG ainda estejam em acompanhamento, essa estratégia pode estender a eficácia da endocrinoterapia e preservar a qualidade de vida na 1ª linha do tratamento do câncer de mama RH+.

INAVO120: Análise final de sobrevida global (OS) do estudo de fase III de inavolisibe (INAVO)/placebo (PBO) + palbociclibe (PALBO) + fulvestranto (FULV) em pacientes com câncer de mama avançado (aBC) positivo para mutação em PIK3CA, receptor hormonal positivo (HR+), HER2-negativo (HER2–) e resistente à terapia endócrina

Turner et al. INAVO120: Phase III trial final overall survival (OS) analysis of first-line inavolisib (INAVO)/placebo (PBO) + palbociclib (PALBO) + fulvestrant (FULV) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–), endocrine-resistant advanced breast cancer (aBC)

O INAVO120 é um estudo fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que avaliou a combinação de inavolisibe (9 mg 2x/dia), palbociclibe e fulvestranto em pacientes com câncer de mama metastático RH+/HER2–, com mutação em PI3KCA e progressão de doença durante ou até 12 meses após o término da terapia endócrina adjuvante. O estudo incluiu 325 pacientes, randomizadas em proporção 1:1 para receber inavolisibe ou placebo associados ao iCDK4/6 e fulvestranto. As pacientes precisavam apresentar glicemia de jejum <126 mg/dL e hemoglobina glicada <6.0%, além de não terem recebido tratamento prévio no cenário metastático.

Os resultados do desfecho primário de sobrevida livre de progressão (SLP) já haviam sido apresentados previamente, com uma vantagem clara para o grupo tratado com inavolisibe (17,2 meses versus 7,3 meses para o placebo, HR 0,42; IC 95% = 0,32-0,55; p < 0,0001). Esta atualização, com um seguimento médio de 34,2 meses, também revelou dados de sobrevida global (SG) e taxa de resposta objetiva (TRO). A mediana de SG foi de 34,0 meses no grupo inavolisibe versus 27,0 meses no grupo placebo (HR 0,67; IC 95% = 0,48–0,94; p = 0,0190), com taxas de TRO de 62,7% versus 28%, respectivamente.

A análise também incluiu dados sobre o tempo até quimioterapia, que foi significativamente maior no grupo inavolisibe (35,6 meses) em comparação com o placebo (12,6 meses). Embora eventos adversos graves tenham sido mais comuns no grupo inavolisibe (27,3% versus 13,5% no grupo placebo), a taxa de descontinuação por toxicidade foi baixa (6,8%). Os eventos adversos graves de grau 3, como diarreia (3,7%), mucosite (5,6%), hiperglicemia (6,8%) e rash cutâneo (0%), ocorreram com baixa frequência.

Este estudo é o primeiro a demonstrar um benefício em sobrevida global com um inibidor de PI3KCA em pacientes com câncer de mama metastático RH+, HER2–. A combinação tripla de inavolisibe, palbociclibe e fulvestranto pode se tornar o novo padrão de tratamento nessa população de pacientes que possuem pior prognóstico e perfil de resistência endócrina.

Resultados de 15 anos para mulheres com câncer de mama precoce receptor hormonal positivo (RH+) na pré-menopausa nos estudos SOFT e TEXT, avaliando os benefícios do exemestano (E) + supressão da função ovariana (OFS) ou tamoxifeno (T) + OFS em terapia adjuvante

Francis et al. 15-year outcomes for women with premenopausal hormone receptor-positive early breast cancer (BC) in the SOFT and TEXT trials assessing benefits from adjuvant exemestane (E) + ovarian function suppression (OFS) or tamoxifen (T)+OFS

No seguimento de 15 anos do estudo SOFT, continuaram a ocorrer eventos de recorrência de doença. A adição da supressão ovariana mostrou benefício contínuo na redução de eventos de câncer de mama, com taxas de sobrevida livre de câncer de 78,6%, 75,7% e 72,1% para a população que receberam exemestano + supressão ovariana (E+SO), tamoxifeno + supressão ovariana (T+SO) e tamoxifeno (T), respectivamente. A análise de sobrevida global (SG) no subgrupo de pacientes que recebeu quimioterapia (média de idade de 40 anos) revelou um ganho absoluto de 4,3% no grupo E+SO em comparação com T.

A análise combinada dos estudos SOFT e TEXT (n=4035) consolidou os benefícios mantidos em sobrevida livre de doença (SLD), sobrevida livre de câncer de mama e sobrevida livre de recorrência à distância (SLDD) no longo seguimento. A diferença em SLD foi de 74,9% versus 71,3% (HR 0,82; IC 95%: 0,73-0,92), em SLDD foi de 87,6% versus 83,7% (HR 0,75; IC 95%: 0,63-0,90) e em SG foi de 88,5% versus 86,9% (HR 0,89; IC 95%: 0,74-1,06) entre as pacientes que receberam E+SO versus T+SO, respectivamente. Embora a maioria das pacientes não tenha mostrado benefício em SG com o uso de inibidor de aromatase em comparação com T associados à SO, observou-se que os subgrupos de maior risco de recorrência, como pacientes muito jovens (menos de 35 anos) e com grau 3, foram os que apresentaram os maiores benefícios em DRFI e OS.

O seguimento prolongado dos estudos SOFT e TEXT revelou a manutenção da ocorrência de eventos de recorrência no câncer de mama RH+ precoce. A estratégia de intensificação do tratamento adjuvante, com a adição da supressão ovariana e do inibidor da aromatase, mostrou benefício contínuo na redução de eventos de câncer de mama invasivo na população geral, diminuindo a recorrência local, contralateral e à distância. Em análise dos subgrupos de pacientes com maior risco de recorrência, como as muito jovens e com tumor grau 3, também se observou benefício em sobrevida global.

Avaliadora científica:

Dra. Letícia de Jesus Rossato

Oncologista clínica pelo Hospital São Lucas (PUCRS) – Porto Alegre/RS

Oncologista clínica no Grupo Oncoclínicas – Porto Alegre/RS

Sub-investigadora no Centro de Pesquisa CPO Hospital São Lucas PUCRS

Instagram: @rossatoleticia

Cidade de atuação: Porto Alegre/RS