SBOC REVIEW

Resultados de 5 anos do estudo KEYNOTE-564: pembrolizumabe adjuvante em câncer renal de células claras

Haas, et al. Five-year follow-up results from the KEYNOTE-564 study: adjuvant pembrolizumab in clear cell renal cell carcinoma

O estudo de fase 3 KEYNOTE-564 avaliou pembrolizumabe (pembro) como terapia adjuvante em pacientes com carcinoma renal de células claras (ccRCC) de risco intermediário-alto (pT2 G4 ou sarcomatoide, pT3 qualquer G N0 M0), alto risco (pT4 ou N+) ou doença metastática totalmente ressecada (M1 NED). Foram randomizados 994 pacientes para receber pembro 200 mg IV Q3W ou placebo por aproximadamente um ano.
Com seguimento mediano de 69,5 meses (mínimo de 5 anos), a mediana de sobrevida livre de doença (SLD) não foi atingida no braço pembro em comparação com 68,3 meses no placebo (HR 0,71; IC95% 0,59–0,86), com taxas estimadas de SLD em 5 anos de 60,9% vs 52,2%. Para sobrevida global (SG), ocorreram 68 eventos no braço pembro e 99 no placebo; mediana de SG não foi atingida em ambos (HR 0,66; IC95% 0,48–0,90), com uma taxa estimada de SG em 5 anos de 87,7% vs 82,3%. Os benefícios foram consistentes entre subgrupos, incluindo pacientes com características sarcomatoides e M1 NED.

Em relação às terapias subsequentes, entre os pacientes que progrediram, 59,1% dos tratados com pembro e 58,8% dos do braço placebo receberam inibidores de VEGF, enquanto 28,7% (pembro) e 48,2% (placebo) receberam anti-PD-(L)1 como tratamento subsequente. Não foram observados novos eventos adversos graves relacionados ao tratamento após 3 anos do término.

Este foi o primeiro estudo de adjuvância em carcinoma renal de células claras a demonstrar benefício em sobrevida global. Este seguimento de longo prazo afasta possíveis dúvidas sobre a sustentação dos resultados, confirmando o efeito positivo observado tanto em sobrevida livre de doença quanto em sobrevida global. No entanto, alguns pontos merecem destaque. A maioria dos pacientes que apresentaram recidiva foi tratada com inibidores de VEGF e tirosina quinase (TKI), inclusive no grupo placebo, o que chama atenção, considerando que, atualmente, regimes combinando imunoterapia e TKI ou duplo bloqueio imunológico representam o padrão de tratamento de primeira linha na doença metastática. Adicionalmente permanece a questão prática sobre qual estratégia de primeira linha empregar após progressão em um paciente previamente exposto a anti-PD1 na adjuvância. O perfil de segurança não trouxe surpresas, mantendo-se consistente com relatórios prévios e sem novos sinais de alerta.

Em conclusão, este seguimento de longo prazo consolida pembrolizumabe como tratamento padrão para pacientes com ccRCC de risco intermediário-alto ou alto de recorrência.

Ensaio de fase 3 AMPLITUDE: Niraparibe e acetato de abiraterona mais prednisona para pacientes com câncer de próstata metastático sensível à castração com alterações em genes de reparo por recombinação homóloga

Attard et al. Phase 3 AMPLITUDE trial: Niraparib (NIRA) and abiraterone acetate plus prednisone (AAP) for metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) patients (pts) with alterations in homologous recombination repair (HRR) genes

O estudo fase 3 AMPLITUDE avaliou niraparibe (NIRA) 200 mg combinado a abiraterona 1000 mg + prednisona 5 mg (NIRA+AAP) vs abiraterona + prednisona (AAP) em pacientes com câncer de próstata metastático sensível à castração (mCSPC) com alterações germinativas ou somáticas em genes de reparo homólogo (HRR), incluindo BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B e RAD54L. Foram randomizados 696 pacientes (348 por braço). Com seguimento mediano de 30,8 meses, o desfecho primário de sobrevida livre de progressão radiográfica (SLPr) foi atingido: mediana não atingida no braço NIRA+AAP vs 29,5 meses no AAP (HR 0,63; IC95% 0,49–0,80; p=0,0001). No subgrupo BRCA1/2, o benefício foi ainda maior (HR 0,52; IC95% 0,37–0,72; p<0,0001). O tempo até progressão sintomática também melhorou significativamente, favorecendo o braço NIRA+AAP (HR 0,50; IC95% 0,36–0,69; p<0,0001). Na primeira análise interina de sobrevida global (SG), observou-se tendência favorável ao braço NIRA+AAP (HR 0,79; IC95% 0,59–1,04; p=0,10). Eventos adversos grau 3/4 ocorreram em 75,2% no braço NIRA+AAP vs 58,9% no AAP, principalmente anemia (29,1% vs 4,6%) e hipertensão (26,5% vs 18,4%). As taxas de descontinuação por toxicidade foram baixas (11,0% vs 6,9%). Não houve novos sinais de segurança.

Este foi o primeiro estudo de uma combinação de um inibidor da via androgênica e um iPARP a demonstrar benefício em eficácia no cenário de câncer de próstata metastático sensível à castração em pacientes com alterações em genes de reparo homólogo. O estudo mostrou benefício estatisticamente significativo em SLPr e em tempo até progressão sintomática. Ainda não sabemos se esses resultados irão se traduzir em benefício em sobrevida global, mas já se observa uma tendência favorável ao braço NIRA+AAP. Por outro lado, a taxa de eventos adversos grau 3/4, sobretudo anemia, foi alta, exigindo monitoramento cuidadoso na prática clínica.

Em conclusão, os resultados sustentam a combinação de niraparibe + abiraterona como um potencial novo padrão terapêutico para pacientes com mCSPC e alterações em genes de reparo homólogo, um subgrupo molecularmente definido, o que reforça a importância da avaliação genética nesse cenário clínico.

DNA tumoral circulante (ctDNA) em pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo que receberam durvalumabe perioperatório no estudo NIAGARA

Powles et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who received perioperative durvalumab (D) in NIAGARA

O estudo fase 3 NIAGARA avaliou durvalumabe (D) perioperatório em combinação com quimioterapia neoadjuvante (cisplatina + gemcitabina) seguido de manutenção com D versus quimioterapia neoadjuvante isolada (NAC), em pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo (MIBC) elegíveis para cisplatina. Foram randomizados 1.063 pacientes; esta análise exploratória avaliou ctDNA em 462 pacientes biomarcadores elegíveis, 227 no braço com D e 225 no braço com NAC isolada.

A taxa de ctDNA+ foi de 57% no baseline, reduzindo para 22% após neoadjuvância (pré-cistectomia). A taxa de clearance de ctDNA foi maior no braço D (41% vs 31% no controle). O status ctDNA+ pré-cistectomia se associou fortemente à ausência de resposta patológica completa (ausência de RPC em 97% dos ctDNA+). Após a cistectomia, apenas 9% permaneceram ctDNA+. Em termos de eficácia, o braço D mostrou benefício em sobrevida livre de eventos tanto nos grupos ctDNA+ (HR 0,73; IC95% 0,51–1,06) quanto ctDNA– (HR 0,45; IC95% 0,25–0,84). Para sobrevida livre de doença, também foi observado benefício em ctDNA+ (HR não calculável) e ctDNA– (HR 0,49; IC95% 0,28–0,84).

Estes resultados fortalecem a evidência de benefício clínico do regime perioperatório com durvalumabe demonstrado no NIAGARA, estabelecendo este esquema como novo padrão de tratamento para pacientes com MIBC elegíveis à cisplatina. Especificamente, esta análise exploratória reforça o valor prognóstico do ctDNA em MIBC, associando ctDNA+ pré-cistectomia à menor taxa de resposta patológica completa. Além disso, a maior taxa de clearance de ctDNA observada no braço tratado com durvalumabe sugere um efeito biológico adicional à quimioterapia. Contudo, permanece a dúvida sobre como integrar ctDNA na prática: como biomarcador de risco, ferramenta para decisões terapêuticas ou indicação de intensificação de tratamento? A aplicação do ctDNA como ferramenta adaptativa de tratamento ainda requer validação prospectiva, incluindo padronização técnica, custo-efetividade e viabilidade.

Em conclusão, o ctDNA desponta como um biomarcador prognóstico promissor no MIBC, abrindo caminho para futuros estudos de escalonamento terapêutico guiado por biomarcadores moleculares.

Avaliador científico:

Dr. Pablo Moura Barrios

Oncologista clínico pelo Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Porto Alegre/RS

Research Fellow no Dana-Farber Cancer Institute – Lank Center for Genitourinary Oncology – Boston/MA – EUA