SBOC REVIEW

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Resumo do artigo:

O câncer de mama metastático de imunofenótipo subtipo luminal, caracterizado por receptor de estrogênio positivo (ER-positivo) e ausência de hiperexpressão do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-negativo), é o mais prevalente. A terapia endócrina, em combinação com inibidores de quinases dependentes de ciclinas (CDK 4/6), constitui a abordagem de primeira linha no manejo sistêmico dessa doença, com sua eficácia amplamente respaldada por múltiplos estudos de fase 3. Contudo, a pressão seletiva desse tratamento pode levar ao desenvolvimento de mecanismos de resistência adquirida, como mutações no gene ESR1, responsável pela codificação do receptor de estrogênio α (ERα). Nesse contexto, novos degradadores seletivos de receptores de estrogênio orais (SERDs) têm emergido como uma alternativa promissora, especialmente em pacientes que apresentam essa mutação.

Após a progressão da primeira linha terapêutica com terapia endócrina combinada a inibidores de CDK 4/6 (iCDK4/6), o câncer de mama metastático do subtipo luminal geralmente se torna mais agressivo, apresentando tempos para falha terapêutica mais curtos. Nesse cenário, opções endócrinas continuam disponíveis; entretanto, quando utilizadas isoladamente, resultam em tempos medianos para falha terapêutica em torno de 3 meses. A combinação com inibidores da via PIK3CA/AKT/mTOR pode prolongar esse tempo para progressão, especialmente em pacientes cujos tumores apresentam mutações que ativam essa via.

Entre as opções emergentes, destaca-se o iluminestranto, um degradador seletivo de receptor de estrogênio (SERD) oral. Estudos de fase I já demonstraram sua atividade em câncer de mama luminal, após progressão ao tratamento com iCDK4/6, com resultados mais promissores em pacientes cujos tumores possuem mutações no gene ESR1.

No estudo EMBER de fase 1, o imlunestranto (em monoterapia ou combinado a abemaciclibe) mostrou atividade antitumoral encorajadora. Aqui, foram apresentados os resultados do estudo EMBER-3, no qual se investigou a eficácia do imlunestranto (como monoterapia e em combinação com abemaciclibe) em pacientes com câncer de mama ER-positivo e HER2-negativo que apresentaram progressão da doença enquanto recebiam um IA (sozinho ou combinado a inibidor de CDK4/6) na neoadjuvância, adjuvância, ou dentro de 12 meses após o tratamento adjuvante, ou enquanto recebiam tratamento de primeira linha para câncer de mama avançado.

Foi projetado um estudo aberto, de fase 3, randomizado e com 874 pacientes. Os participantes foram randomizados em três grupos: imlunestranto, terapia padrão (exemestano ou fulvestranto) e imlunestranto mais abemaciclibe. A estratificação dos pacientes foi baseada no tratamento prévio com inibidores de CDK4/6, presença de doença visceral e região geográfica. Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador entre imlunestranto em comparação com a terapia padrão nos pacientes com mutações ESR1 e entre todos os pacientes, e com a combinação imlunestranto mais abemaciclibe em comparação com imlunestranto entre todos os pacientes que submetidos à randomização.

Em relação aos resultados, a demografia indicou que a idade média foi de 61 anos; 55,5% apresentavam metástases viscerais e a maioria já havia recebido um inibidor de CDK4/6. Para a SLP, os pacientes com mutações ESR1 mostraram uma mediana de 5,5 meses para o imlunestranto em comparação com 3,8 meses para a terapia padrão (HR: 0,62; P < 0,001). Na população geral, porém, a mediana de SLP foi de 5,6 meses para imlunestranto e 5,5 meses com a terapia padrão, sem diferença estatística. A combinação de imlunestranto e abemaciclibe resultou em uma SLP mediana de 9,4 meses, em comparação a 5,5 meses para o imlunestranto isoladamente (HR: 0,57; P < 0,001), independente do status de ESR1.

O perfil de segurança revelou que eventos adversos de grau 3 ou superiores foram notados em 17,1% dos pacientes tratados com imlunestranto, 20,7% na terapia padrão e 48,6% na combinação de imlunestranto com abemaciclibe. Os efeitos adversos mais comuns do imlunestranto incluíram fadiga, diarreia e náusea, manifestando-se em grande parte como toxicidades leves.

Em conclusão, o imlunestranto melhora significativamente a SLP em comparação às terapias padrão entre pacientes com mutações ESR1 e demonstra eficácia superior quando combinado com abemaciclibe.

Comentário do avaliador científico:

Os achados apoiam o uso de imlunestranto sozinho (se mutação em ESR1) ou em combinação com abemaciclibe como uma opção de tratamento eficaz para o câncer de mama avançado ER-positivo após progressão à terapia endócrina. Entre os pontos fortes deste estudo, destaca-se o desenho rigoroso do ensaio de fase 3 com uma ampla inclusão de pacientes e o foco em desfechos clinicamente relevantes. Por outro lado, a imaturidade dos dados de sobrevida global e a falta de uma comparação direta entre a combinação imlunestranto–abemaciclibe e a combinação fulvestranto–abemaciclibe estão entre as principais limitações do estudo.

Cabe ressaltar que o estudo abrange uma vasta parcela da população com câncer de mama luminal, incluindo pacientes pós-primeira linha no cenário avançado, mas também aqueles que progrediram durante a adjuvância e a neoadjuvância, podendo ser opção nesses cenários. Além de que a combinação parece ser efetiva em diversos subgrupos, incluindo pacientes com ou sem mutação de ESR1, com ou sem mutação em PI3K, e com uso prévio de inibidor de CDK4/6, mantendo perfil de toxicidade aceitável.

Merece destaque a SLP alcançada no braço imlunestranto + abemaciclibe em uma população com uso prévio de iCDK4/6 – uma população na qual esperaríamos progressões mais rápidas; entretanto, a SLP mediana foi interessante, respeitando-se o caráter hipotético de uma análise de subgrupo (gerador de hipótese).

Os resultados são promissores; é crucial, porém, continuar a investigação sobre os desfechos em longo prazo e as taxas de sobrevida global.

Citação: Jhaveri KL, Neven P, Casalnuovo ML, et al. Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Dec 11. doi: 10.1056/NEJMoa2410858.

Avaliador científico:

Dr. Tiago Elias Heinen

Oncologista pelo Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) – Porto Alegre/RS

Oncologista no Grupo Oncoclínicas e Diretor Clínico do Hospital Santa Ana – Porto Alegre/RS

Mestre em Ciências da Saúde pela UFCSPA e doutor em Biologia Celular e Molecular pela UFRGS

Sub-investigador em Pesquisa Clínica pela UPCO

Instagram: @tiagoheinen.oncologista

Cidade de atuação: Porto Alegre/RS

Análise realizada em colaboração com o oncologista sênior Dr. Carlos Henrique dos Anjos.