SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Tumores com deficiência de enzimas de reparo (dMMR) podem ser encontrados em 10 a 15% dos pacientes com câncer de cólon não metastático (EC I-III). Porém, em pacientes metastáticos (EC IV), essa frequência cai para 4-5%, sendo ainda mais raro em câncer retal, 0,5-1% (população geral). Nesses pacientes, a eficácia da quimioterapia é limitada e o uso da imunoterapia neoadjuvante tem mostrado resultados promissores, embora dados de estudos nesse cenário sejam limitados.

Foi realizado um estudo de fase 2 no qual pacientes com câncer de cólon dMMR localmente avançado e não tratado anteriormente foram tratados com Nivolumabe neoadjuvante mais Ipilimumabe. Os dois desfechos primários foram segurança, definida por cirurgia oportuna (ou seja, atraso ≤2 semanas da cirurgia planejada devido a eventos tóxicos relacionados ao tratamento) e sobrevida livre de doença (SLD) em 3 anos. Os desfechos secundários incluíram resposta patológica e resultados de análises genômicas.

Dos 115 pacientes inscritos, 113 (intervalo de confiança [IC] 97,5%, 93 a 100) foram submetidos à cirurgia em tempo hábil; 2 pacientes tiveram a cirurgia adiada por mais de 2 semanas. Eventos adversos imunomediados de grau 3 ou 4 ocorreram em 5 pacientes (4%) e nenhum dos pacientes interrompeu o tratamento devido a eventos adversos. Entre os 111 pacientes incluídos na análise de eficácia, foi observada uma resposta patológica em 109 (IC 95%, 94 a 100), incluindo 105 (95%) com uma resposta patológica importante (definida como ≤10% de tumor residual viável) e 75 (68%) com resposta patológica completa (0% de tumor residual viável). Com um acompanhamento médio de 26 meses (variação de 9 a 65), nenhum paciente apresentou recorrência da doença.

Em pacientes com câncer de cólon dMMR localmente avançado, nivolumabe neoadjuvante mais ipilimumabe apresentaram um perfil de segurança aceitável e levaram a uma resposta patológica em uma alta proporção de pacientes.

Comentários do avaliador científico

O NICHE-2 é um grande estudo de fase 2, multicêntrico, braço único, envolvendo pacientes com câncer de cólon com doença localizada (EC II e III) com instabilidade de microssatélites (MSI-H). O tratamento com anti-PD-1 + anti-CTLA-4 neoadjuvante apresentou perfil de segurança aceitável e resultou em respostas patológicas em 98% dos pacientes após apenas 4 semanas de tratamento (duas doses de nivolumabe 3 mg/m² no D1 e D15 e uma dose de ipilimumabe 1 mg/kg no D1), com uma resposta patológica maior (RPM) observada em 95% dos pacientes e uma resposta patológica completa (RPC) observado em 68%. 

Os resultados podem proporcionar uma justificativa suficiente para fornecer imunoterapia a pacientes com doença de alto risco, dMMR, avaliada radiologicamente, especialmente se os dados de SLD em 3 anos deste estudo forem positivos.

Os tumores dMMR podem ser encontrados em 10-15% dos pacientes com câncer de cólon não metastático, dependendo da população estudada. Com a alta taxa de recorrência da doença em pacientes com tumores dMMR em estágio T4, N+, ou ambos, apesar da quimioterapia adjuvante, esse cenário carece de tratamentos mais direcionados. O uso da imunoterapia neoadjuvante tem mostrado resultados promissores, mas os dados de estudos e sua aplicabilidade ainda são limitados.

O estadiamento do câncer colorretal dMMR é especialmente desafiador, visto que tumores com instabilidade de microssatélites estão frequentemente associados a linfonodos “falsamente aumentados/positivos” devido à infiltração do microambiente tumoral. Além disso, embora a incidência de eventos adversos de grau 3 ou 4 neste estudo tenha sido de 4%, a disfunção endócrina a longo prazo que resultou no tratamento, se desenvolveu em 11% dos pacientes.

Fazendo um contraponto, apesar das taxas de respostas serem surpreendentes no NICHE-2, esses resultados sozinhos talvez não suportem a adoção desta estratégia como standard of care para os pacientes com dMMR, em câncer colorretal – doença localizada. A ressecção cirúrgica sozinha é curativa na maioria dos cânceres colorretais EC II, dMMR. 

Um estudo randomizado de inibidor de checkpoint imune neoadjuvante seguido de cirurgia, em comparação com cirurgia isolada ou inibidor de checkpoint imune adjuvante, na doença com linfonodo positivo seria muito interessante para conseguirmos retirar alguma conclusão de maneira mais pontual.

Os resultados do NICHE-2 estabelecem a base para ensaios mais extensos para confirmar os benefícios da imunoterapia em pacientes com câncer de cólon localmente avançado (dMMR), par que se confirme tais resultados de maneira robusta e practice changing. Além disso, são necessários dados de um seguimento mais longo.

Citação:

Myriam Chalabi, Yara L Verschoor, Pedro Batista Tan, Sara Balduzzi, Anja U Van Lent, Cecile Grootscholten et al. Neoadjuvant Immunotherapy in Locally Advanced Mismatch Repair-Deficient Colon Cancer. N Engl J Med, 2024 Jun 6;390(21):1949-1958. DOI: 10.1056/NEJMoa2400634

Avaliador científico:

Dr. Rivadávio Antunes Menacho de Oliveira

Oncologista Clínico, Preceptor e Coordenador da Residência do Hospital do Câncer de Londrina – Londrina/PR

Residência pelo Hospital Nossa Senhora da Conceição – HNSC – Porto Alegre/RS

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela AMB/SBOC

Membro SBOC/ASCO/ESMO/GTG

Pós graduando em Neuro-Oncologia pelo Hospital Sírio Libanês – HSL

Instagram: @dr_rivadavio_onco

Atuação: Londrina/PR