SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Aproximadamente 25-30% dos pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) se apresentam como doenças ressecáveis. A cirurgia ainda é o grande pilar do tratamento curativo. Porém, 30-55% dos pacientes apresentam recorrência tumoral nos primeiros 5 anos de seguimento. O uso de inibidores de PD-1 e PD-L1 no cenário neoadjuvante e adjuvante mostrou-se eficaz após estudos de fase III.

Com esse racional, levantou-se o questionamento se regimes perioperatórios, que combinam o benefício da imunoterapia neo e adjuvante poderiam melhorar os resultados a longo prazo.

Neste estudo de fase III, 802 pacientes com CPNPC, estadio II-IIIB (N2) foram randomizados para receber quimioterapia com doublet de platina associado a durvalumabe (400) ou placebo (402) a cada 3 semanas por 4 ciclos antes da cirurgia, seguido de adjuvância com durvalumabe ou placebo por 12 ciclos a cada 4 semanas. A randomização foi estratificada de acordo com o estadio (II ou III) e expressão de PD-L1 (<1% ou ≥ 1%).

Os desfechos co-primários foram sobrevida livre de evento e resposta patológica completa.

Sobrevida livre de evento foi definida como o que ocorresse primeiro dentre: progressão de doença durante a neoadjuvância que impossibilitasse a cirurgia ou impedisse a conclusão da cirurgia quando identificada no ato operatório, recorrência da doença local ou à distância ou óbito por qualquer causa.

Como desfechos secundários, foram analisados resposta patológica maior, sobrevida livre de doença, sobrevida global, além de farmacocinética, imunogenicidade, resultados reportados pelo paciente e segurança.

A sobrevida livre de evento foi significativamente maior com durvalumabe (73,4%) versus placebo (64,5%) [HR 0,68 IC 95% 0,53- 0,88; p=0,004] na primeira análise interina com 12 meses de follow-up. Aos 24 meses, a sobrevida livre de eventos foi 63,3% para o grupo durvalumabe e 52,4% para placebo.

Com relação a resposta patológica completa, foi observada uma maior proporção nos pacientes em durvalumabe (17,2%) que no braço placebo (4,5%) [IC 95% 8,7 – 17,6; p<0,001]. A taxa de resposta objetiva antes da cirurgia foi 56,3% no grupo durvalumabe e 38% no placebo.

Eventos adversos graus 3 ou 4 ocorreram em 42,4% dos pacientes em imunoterapia e em 43,2% nos pacientes com placebo, com 32,2% e 36,2% dos pacientes em cada grupo, respectivamente, apresentando-os durante a neoadjuvância.

Eventos adversos que levaram a interrupção de durvalumabe ou placebo ocorreram em 12% e 6% respectivamente. Óbito como evento adverso foi incomum em ambos os grupos (1,7% para durvalumabe e 0,5% para o placebo).

Eventos imunomediados foram mais frequentes com o uso do durvalumabe (23,7% versus 9,3%) porém, a maioria foi de graus 1 ou 2. Pneumonite grau 3 foi reportada em 1,2% com durvalumabe e 1% com placebo.

Vale ressaltar que, dados de 62 pacientes com mutação EGFR e ALK foram excluídos da análise na população por intenção de tratar modificada.

Por fim, esse estudo de fase 3 demonstrou que, em pacientes com CPNPC ressecáveis, durvalumabe combinado à quimioterapia perioperatória foi significativamente melhor que quimioterapia neoadjuvante isolada no que diz respeito a sobrevida livre de eventos e resposta patológica completa, com perfil de segurança consistente com o dos agentes isoladamente.

Comentário do Avaliador:

Neste estudo, podemos observar uma superioridade da associação do durvalumabe à quimioterapia padrão com doublet de platina nos pacientes com doença inicialmente ressecável. Um benefício significativo com relação a sobrevida livre de eventos foi documentado na primeira análise interina com aproximadamente 32% de maturidade dos dados e follow up de 12 meses.

O incremento tanto em SLE quanto em resposta patológica completa foi amplamente observada entre os subgrupos, inclusive pacientes com expressão de PD-L1 < 1%, apesar de mais expressivo naqueles com PD-L1 ≥ 50%.

Conforme esperado, os eventos adversos imunomediados foram mais frequentes com o durvalumabe, embora em sua maioria tenham sido de graus 1 ou 2.

Os resultados do AEGEAN trial estão em conformidade com outros estudos os quais avaliaram a combinação de imunoterapia à quimioterapia perioperatória, como o Keynote 671 e Checkmate 77T. O primeiro demostrou, inclusive, ganho em sobrevida global com o uso do pembrolizumabe e já garantiu aprovação para uso no Brasil em outubro de 2023. Já no Checkmate 77T, houve ganho de sobrevida livre de evento com uso de Nivolumabe.

Esses estudos reforçam a importância da combinação dos benefícios da imunoterapia e quimioterapia aplicadas tanto na neoadjuvância quanto na adjuvância com intuito de otimizar a imunidade antitumoral e a erradicação micrometástases.
Baseado então nos resultados atuais, durvalumabe surge como uma nova opção de tratamento perioperatório combinado à quimioterapia nos pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células ressecável em estadio II-IIIB.

Citação: Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T et al. Perioperative durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer. N Engl Med. Published online October 23, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2304875

Avaliador científico:

Dra Karolina Cayres

Oncologia Clínica pelo ICESP/FMUSP

Atualmente Oncologista Clínica da Oncologia D’or regional Sergipe