SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Câncer de mama é a neoplasia maligna mais prevalente no mundo e o uso de hormonioterapia (HT) tem impacto no seu tratamento, porém mecanismos de resistência endócrina podem ocorrer por alterações na via de PI3K-Akt-mTOR. O Everolimo é um inibidor de mTOR que pode ser utilizado em associação com HT na segunda linha do tratamento de câncer de mama avançado, receptor hormonal (RH) positivo e HER2 negativo que progrediram após uso de inibidor da aromatase e inibidor de CDK 4/6, com ganho de sobrevida livre de progressão e sobrevida global (SG).

Baseado no cenário metastático, o estudo de fase III, S1207, avaliou o benefício de 1 ano de Everolimo adjuvante associado à HT em pacientes de alto risco, RH positivo e HER2 negativo. Os critérios de inclusão foram pacientes com câncer de mama confirmado por histopatologia, alto risco, doença localizada, idade > 18 anos, RH positivo e HER2 negativo. Foram definidas 4 categorias de alto risco: 1) tumor > 2 cm e linfonodo patologicamente negativo ou com micrometástases e/ou Oncotype DX® Recurrence Score (RS) > 25 ou categoria de alto risco MammaPrint® (MP alta); 2) Um a três linfonodos positivos e/ou Oncotype DX® RS > 25, MP alta ou tumor de grau 3; 3) Quatro ou mais linfonodos positivos e; 4) Um ou mais linfonodos positivos após quimioterapia neoadjuvante. As pacientes das categorias 1, 2 e 3 deveriam realizar quimioterapia adjuvante e as submetidas à cirurgia conservadora da mama e/ou acima de 4 linfonodos comprometidos seguiriam para radioterapia. A inclusão no estudo seria até 42 semanas após completar a quimioterapia e seriam excluídas aquelas que já tivessem feito uso de inibidores de mTOR.

As pacientes foram randomizadas na proporção de 1:1 para receber HT padrão combinada com 1 ano de Everolimo adjuvante (10 mg via oral diário) ou HT mais placebo. O desfecho primário foi Sobrevida Livre de Doença invasiva (SLDi) e os desfechos secundários foram SG, Sobrevida Livre de Recidiva à distância (SLRD) e toxicidade baseada nos critérios do CTCAE4. Foram randomizadas 1792 pacientes entre setembro de 2013 a maio de 2019, sendo incluídas 1792 pacientes no estudo. Cada braço contou com 896 mulheres, com mediana de idade de 54 anos, 32% na pré-menopausa e 80% com critério de risco dos grupos 3 e 4.

Após o seguimento mediano de 55 meses, a SLDi em 5 anos foi 74,9% (IC 95%, 71,3 – 78,0) no braço do Everolimo e 74,4% (IC 95%, 71,1 – 77,4) no braço placebo, sem diferença estatística entre os dois braços (p = 0,52; HR 0,94; IC 95%, 0,77 – 1,14). A SG em 5 anos foi 88,1% (IC 95%, 85,3 – 90,3) para Everolimo e 85,8% para placebo (IC 95%, 82,9 – 88,2), também sem diferença estatística (p = 0,84; HR 0,97; IC 95%, 0,75 – 1,26). Análises de subgrupos mostraram maior benefício em pacientes na pré-menopausa, com melhora significativamente estatística da SLDi (HR 0,64, IC 95% 0,44 – 0,94) e SG (HR 0,49; IC 95%, 0,28 – 0,86) no grupo do Everolimo.

A conclusão do tratamento, definido como 52 semanas, foi significativamente menor no braço do Everolimo em comparação com o placebo (48% vs 73%; p < 0,001), assim como a duração (341 dias vs 377 dias no grupo placebo), com necessidade de redução de dose em 32% das pacientes em uso de Everolimo.

As toxicidades de grau > 3 foram mais observadas com Everolimo (35% vs 7%), sendo as mais comuns: estomatite (7% vs 0,2%), linfopenia (4% vs 0,6%), hipertrigliceridemia (4% vs 0,5%), hiperglicemia (4% vs 0,1%), fadiga (3% vs 0,7%) e neutropenia (3% vs 0,3%). Não houve mortes relacionados ao tratamento.

Comentário do avaliador científico: 

Diferente do benefício do uso de inibidores de CDK 4/6 associado à terapia endócrina adjuvante, a terapia com Everolimo adjuvante por 1 ano associado à terapia endócrina padrão não demostrou ganho de sobrevida livre de recidiva invasiva e sobrevida global em pacientes com doença localizada, alto risco, receptores hormonais positivos e HER2 negativo, exceto no subgrupo de pacientes na pré-menopausa em avaliação exploratória dos subgrupos. Ademais, foi associado ao aumento de eventos adversos e a menor taxa de conclusão de tratamento. Os motivos possivelmente associados à falta de benefício do Everolimo neste cenário seriam a possível ineficácia da medicação em pacientes que não apresentam resistência endócrina mediada pela via mTOR e a baixa adesão ao tratamento pelo perfil de toxicidade, pois apenas 48% das pacientes conseguiram concluir 1 ano de adjuvância com Everolimo. 

Como perspectivas, o risco de recorrência em pacientes de alto risco aumenta a necessidade de estudos para identificar agentes eficazes que possam melhorar os desfechos dessas pacientes, assim como o melhor conhecimento sobre a biologia tumoral e os mecanismos de resistência à terapia endócrina. 

Citação:

Marianna Chavez, et al. Phase III Randomized, Placebo-Controlled Trial of Endocrine Therapy 61 Year of Everolimus in Patients With High-Risk, Hormone Receptor–Positive, Early-Stage Breast Cancer: SWOG S1207. https://doi.org/10.1200/JCO.23.02344

Avaliador científico:

Luana Falcão

Residência médica em Oncologia Clínica pelo Hospital das Clínicas da UFPE, Pós-Graduação em Predisposição Hereditária ao Câncer pelo Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein. Atua como oncologista clínica no Grupo Oncoclinicas e Hospital do Servidor do Estado de PE, e como oncologista clínica, preceptora e pesquisadora do Hospital do Câncer de PE.

Instagram: @luazevedofalcao

Cidade de atuação: Recife/PE.

Foto: em anexo.