SBOC REVIEW
Intensificação da quimioterapia em pacientes com osteossarcoma de alto grau
Resumo do artigo:
O osteossarcoma é um tumor ósseo maligno raro. A instituição da terapia multimodal, com a inclusão da quimioterapia no cenário pré e pós-operatório, mudou drasticamente a evolução da doença, com aumento da sobrevida para estes pacientes. O grau de resposta histológica após a terapia neoadjuvante é um importante fator prognóstico.
O estudo JCOG0905 tinha como objetivo avaliar o papel da adição da ifosfamida em altas doses ao regime de tratamento com metotrexato, doxorrubicina e cisplatina (MAP) de forma adjuvante em pacientes com osteosarcoma de alto grau, que tiveram uma baixa resposta à quimioterapia pré-operatória com MAP.
Trata-se de um estudo multicêntrico, aberto e randomizado, conduzido no Japão, no qual foram registrados, inicialmente, 287 pacientes entre fevereiro de 2010 e agosto de 2020 com osteossarcoma de alto grau ressecável (estágio IIA, IIB ou III), com idade inferior a 50 anos, ECOG 0 ou 1. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de doença (SLD), enquanto os desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG) e o perfil de segurança.
Os pacientes receberam dois ciclos de quimioterapia neoadjuvante com esquema MAP e, após 5 semanas, foram submetidos à ressecção do tumor. Após um ciclo adicional de doxorrubicina e cisplatina, aqueles que obtiveram baixa resposta histológica, classificados como grau 1 (células tumorais viáveis excedendo 50%) e grau 2 (células tumorais viáveis entre 10 e 50%), foram randomizados para receber MAP padrão ou o esquema MAP modificado com a adição de Ifosfamida (MAPIF) por 6 ciclos na dose de 15 g/m2 (3 g/m2/dia D1-5).
No total, 103 pacientes que tiveram baixa resposta à quimioterapia neoadjuvante foram alocados aleatoriamente para receber MAP (n=51) e MAPIF (n=52). As características dos pacientes em ambos os grupos eram bem balanceadas, sendo a maioria constituída por homens, com tumor T2.
Após um seguimento mediano de 67,1 meses, o desfecho primário de sobrevida livre de doença não alcançou significância estatística, o hazard ratio (HR) para SLD foi de 1,05 (IC 95%, 0,55 – 1,98) com sobrevida livre de doença em 3 anos de 64,3% para ambos os braços. O hazard ratio (HR) para SG foi de 1,48 (IC 95%, 0,68 – 3,22) com sobrevida global em 3 anos de 86,5% (IC 95%, 72,4 – 93,7) e 78,8% (IC 95%, 64,1 a 88,0) nos braços MAP e MAPIF, respectivamente.
No que se refere à segurança do tratamento, durante a quimioterapia pós-operatória, mielossupressão grave e neutropenia febril (>30%) foram observadas em ambos os braços, porém, no braço MAP 44 pacientes (92%) completaram o tratamento, ao passo que no braço experimental com MAPIF 32 pacientes (67%) concluíram o tratamento, mostrando maior taxa de descontinuação para o grupo em que houve intensificação do tratamento, confirmando a toxicidade significativa associada à terapia com altas doses de ifosfamida.
Em suma, o estudo destaca que, no caso de osteossarcoma, embora a quimioterapia perioperatória tenha mudado o curso dos pacientes, a utilização de MAP de forma isolada persiste como tratamento padrão para os pacientes com baixa resposta histológica.
Comentário da avaliadora científica:
Para osteossarcoma, com o intuito de melhorar o desfecho dos pacientes com resposta ruim à quimioterapia neoadjuvante (em que há mais de 10% de neoplasia residual), alguns estudos foram conduzidos para avaliar o benefício da intensificação do esquema de tratamento na fase pós-operatória.
Assim como o estudo EURAMOS-1, que investigou a adição de ifosfamida e etoposídeo à quimioterapia adjuvante ao esquema MAP, o estudo JCOG0905 em destaque, avaliou a associação de ifosfamida em altas doses por seis ciclos e também falhou em demonstrar superioridade do tratamento experimental.
Embora tenha sido um estudo japonês, os resultados são consistentes com estudos randomizados anteriores utilizando ifosfamida no contexto perioperatório, reforçando que para o subgrupo com baixa resposta, apesar de apresentar pior prognóstico, não há papel em trocar o esquema de quimioterapia após a cirurgia, com a adição de novos medicamentos.
A abordagem destes pacientes representa um desafio e a identificação de biomarcadores e também o desenvolvimento de medicamentos com novos mecanismos de ação são necessários, de modo a guiar a melhor estratégia terapêutica na fase após a cirurgia.
Citação: Hiraga H, Machida R, Kawai A, Kunisada T, Yonemoto T, Endo M, et al. Methotrexate, Doxorubicin, and Cisplatin Versus Methotrexate, Doxorubicin, and Cisplatin + Ifosfamide in Poor Responders to Preoperative Chemotherapy for Newly Diagnosed High-Grade Osteosarcoma (JCOG0905): A Multicenter, Open-Label, Randomized Trial. J Clin Oncol. 2025 Jun;43(16):1886-1897. doi: 10.1200/JCO-24-01281.
Avaliadora científica:
Dra. Sheila de Oliveira Ferreira
Oncologista pelo A.C.Camargo Cancer Center – São Paulo/SP
Oncologista clínica no Grupo Oncoclínicas, no Hospital Edmundo Vasconcelos e no Hospital Municipal Vila Santa Catarina – São Paulo/SP
Instagram: @drasheilaferreira
Cidade de atuação: São Paulo/SP.
