SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo de Fase 2 avaliou pacientes com melanoma metastático que receberam terapia de 1ª linha com Anti-PD–1 ou PD-L1 isolado e cujos tumores progrediram com esta terapia para serem testados com a combinação de Anti CTLA-4 (Ipilimumabe) + Anti PD-1 (nivolumabe) versus receber o anti CTLA-4 isolado. Um total de 92 pacientes foram randomizados 3:1, com desfecho primário de sobrevida livre de progressão (SLP) e desfecho secundário, a avaliação da diferença de densidade de células T CD8 entre os pacientes respondedores e os não respondedores. Outros desfechos foram taxa de resposta, sobrevida global e toxicidade.

Os pacientes do braço combinação receberam Nivolumabe 1 mg/kg e Ipilimumabe 3 mg/Kg a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguidos de Nivolumabe 480 mg a cada 4 semanas por até 2 anos. O braço controle recebeu Nivolumabe 480 mg a cada 4 semanas por até 2 anos. A combinação resultou em aumento da sobrevida livre de progressão com Hazard Ratio = 0,63; 90% intervalo de confiança (IC 90% = 0,41-0,97, P=0,04). Taxa de resposta foi de 28% (IC 90%= 19-38%) e 9% (IC 90% = 2-25%), respectivamente.

A toxicidade foi maior no grupo combinação, com eventos adversos grau 3 em 57% dos pacientes da combinação versus 35% dos pacientes com ipilimumabe isolado. O principal evento adverso foi diarreia (13%), seguido de aumento de TGO (7%) e TGP (7%). A toxicidade foi compatível com o perfil demonstrado em estudos anteriores. No grupo combinação, 29% (20 pacientes) descontinuaram o tratamento por toxicidade versus 17% (4 pacientes) no braço ipilimumabe.

A mudança de densidade de células T CD8 intratumoral não teve diferença estatística entre os respondedores e não respondedores. Uma das hipóteses levantada pelos pesquisadores é que o pico da infiltração de células T CD8 se dá no início da resposta tumoral e, no momento da biopsia quando os pacientes apresentavam regressão tumoral, a infiltração dessas células já não é mais detectada, o que dificultou seu uso como biomarcador para predizer resposta.

Na discussão do estudo, os autores demostram que umas das dificuldades do recrutamento foi o longo seguimento do estudo (6 anos). Nesse período, outros estudos foram publicados e o CheckMate 067 instituiu a combinação Ipi/Nivo como 1ª linha de tratamento do melanoma metastático com aumento absoluto da taxa de resposta em 14% comparado com nivolumabe isolado, porém à custa de um aumento absoluto de 38% nos eventos Grau 3 e 4. Além disso pacientes BRAF selvagem continuam sem tratamentos com alta eficácia após progressão a terapia com Anti-PD-1, desde que essa se tornou tratamento padrão de 1ª linha. Sendo assim, algumas das limitações do estudo é que com um N=92 pacientes, o estudo não foi grande o suficiente para definição de mudança de conduta. Além disso, muitos pacientes hoje não usaram apenas agente anti-PD1 isolado, mas já usou a combinação em primeira linha.

Os autores acreditam que os achados deste estudo possuem implicações em outras neoplasias porque demonstra a eficácia da reversão da resistência primária ao bloqueio de anti-PD1 ou PD-L1 com a associação de um agente anti-CTLA-4, e mantendo o bloqueio anti-PD-1.

A conclusão do estudo é que a resistência primária ao bloqueio de anti-PD-1 pode ser revertida em alguns pacientes com a combinação de anti-CTLA-4 e bloqueio de PD-1.

 

Comentário do avaliador científico:

O estudo da Nature ratifica o racional que o anti-CTLA-4 possui efeito sinérgico com o bloqueio anti-PD-1 e para aqueles que haviam feito apenas agente Anti-PD1, essa combinação possui eficácia em reverter uma resistência.

Durante o seguimento deste estudo, outras combinações de inibidores de Checkpoints mudaram a prática clínica e o tratamento padrão de 1ª linha para melanoma metastático. Além de Ipilimumabe com Nivolumabe, tivemos também a combinação de nivolumabe com relatlimabe (LAG3) como nova opção de tratamento de 1ª linha. Essas mudanças tornaram o braço controle com nivolumabe isolado, de certo modo obsoleto. Porém, no sistema único de saúde, onde os pacientes têm dificuldade de acesso a combinação de Ipi/Nivo em 1ª linha, é comum ter pacientes que usaram em 1ª linha agente anti-PD1 ou PD-L1 isolado e que na progressão, se BRAF selvagem seguem sem boas opções de tratamento em 2ª linha.

Os estudos em melanoma são pioneiros no entendimento dos inibidores de checkpoint e nesse estudo não é diferente. A reversão da resistência ao bloqueio de PD-1, é de interesse de várias áreas da oncologia que já usam a terapia anti-PD1 em seu arsenal terapêutico e cujas opções após a progressão costumam ser limitadas.

 

Citação: VanderWalde, A., Bellasea, S.L., Kendra, K.L. et al. Ipilimumab with or without nivolumab in PD-1 or PD-L1 blockade refractory metastatic melanoma: a randomized phase 2 trial. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02498-y

 

Avaliador científico:

Dra. Virginia Santos Silva Neta

Residência de Oncologia Clínica no Hospital São Rafael – rede D’or

Oncologista Clínica – Oncologia D’Or – Regional Bahia

Oncologista Clínica – Hospital Aliança e Hospital CardioPulmonar