SBOC REVIEW
KEYNOTE 252: Epacadostat em associação a pembrolizumab versus placebo e pembrolizumab em melanoma avançado ou localmente avançado irressecável
Resumo do artigo:
O Estudo KEYNOTE-252 foi um estudo de fase 3 conduzido em 118 hospitais em 23 países. Pacientes com melanoma avançado ou localmente avançado irressecável, independentemente do status BRAF, foram randomizados 1:1 para receber pembrolizumab IV 200mg a cada 3 semanas e epacadostat 10mg oral duas vezes ao dia ou pembrolizumab e placebo. Epacadostat é o primeiro inibidor seletivo da Indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1). A IDO1 é uma enzima intracelular que catalisa reações limitantes na via do triptofano e a ativação da IDO1 foi correlacionada a pior prognóstico em tumores sólidos, incluindo melanoma. No microambiente tumoral, IDO1, por depleção local de triptofano, leva ao aumento de apoptose da célula T-efetora, promovendo assim evasão tumoral da resposta imune.
Pacientes poderiam ter recebido combinação de inibidores de BRAF+/- MEK como primeira linha de tratamento sistêmico ou adjuvante, caso última dose tenha sido há mais de 4 semanas da randomização. Terapia adjuvante com anti-CTLA4 era permitida, porém não com anti-PD1/PDL1. A randomização foi estratificada por expressão de PD-L1 e presença de mutação ativadora em BRAF +/- uso de terapia alvo molecular. O objetivo primário do estudo era sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS). No total, 706 pacientes foram randomizados no estudo, sendo 45% BRAF mutados, tendo apenas 12% recebido droga alvo previamente. Com uma mediana de seguimento de 12,4 meses, não foi identificada diferença em PFS entre os grupos (4,7 meses no grupo epacadostat vs 4,9 meses no grupo placebo, HR 1.00, 95% CI 0.83-1.21; one-sided p=0.52). A ausência de benefício em PFS foi evidenciada também em análise de subgrupo. Nessa primeira análise interina os dados de sobrevida global ainda não estavam maduros, porém, conforme especificação do protocolo, sobrevida global foi analisada com apenas 204 eventos. Não houve diferença em OS entre os grupos HR 1.13 (0.86-1.49; one-sided p=0.81). Assim, devido à estimativa que os dados fossem negativos na análise final de sobrevida, o comitê externo recomendou encerramento do estudo.
Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab in patients with unresectable or metastatic melanoma (ECHO-301/KEYNOTE-252): a phase 3, randomised, double-blind study. The Lancet Oncology. 10.1016/S1470-2045(19)30274-8
KEYNOTE 252: Epacadostat em associação a pembrolizumab versus placebo e pembrolizumab em melanoma avançado ou localmente avançado irressecável.
Comentários do editor:
- Estudo não demonstrou benefício da adição de epacadostat ao pembrolizumab quando comparado com pembrolizumab e placebo.
- A análise de subgrupo post-hoc quanto a expressão de IDO1 também foi negativa para PFS, apesar de 90% dos 502 pacientes avaliáveis apresentarem expressão de IDO1.
- Críticas quanto ao estudo se devem ao desenho prematuro do estudo de fase 3 e à dose de epacadostat utilizada.
- Apesar de imprópria a generalização desses dados para as demais histologias, os resultados do KN 252 levaram à descontinuação de diversos estudos clínicos da droga em carcinoma renal, bexiga, cabeça e pescoço e pulmão. Poucos estudos com inibidores de IDO1 continuam com recrutamento ativo e se faz necessária a identificação de biomarcadores que poderiam auxiliar na predição de populações que se beneficiariam do bloqueio combinado de IDO1 e de chekpoints imunes.
Editora:
Dra. Adriana Hepner
Membro da SBOC; Oncologista Clínica pelo Hospital Sírio Libanês; Médica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Atualmente, participa como fellow clínica do Programa de Oncologia Cutânea do Melanoma Institute Australia, em Sydney.
