SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Introdução: O KEYNOTE-522 é um estudo de fase III que comparou neoadjuvância com pembrolizumabe associado à quimioterapia versus placebo associado à quimioterapia, seguido por adjuvância com pembrolizumabe versus placebo, em pacientes com câncer de mama triplo negativo com estadiamento inicial. Em uma análise interina prévia o braço do estudo pembrolizumabe com quimioterapia demonstrou aumento significativo na resposta patológica completa (pCR) e tendência de benefício em sobrevida livre de eventos (SLE). São apresentados, nesta atualização, resultados provisórios de uma análise pré-especificada, com foco nos resultados de SLE e toxicidade.

Métodos: Pacientes com câncer de mama triplo negativo confirmados centralmente, sem tratamento prévio, não metastáticos (estadiamento T1c N1-2 ou T2-4 N0-2 pelo estadiamento AJCC) foram randomizados na proporção 2:1 para tratamento neoadjuvante com pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas ou placebo, associados a quimioterapia com carboplatina + paclitaxel por 4 ciclos, seguidos por doxorrubicina ou epirrubicina + ciclofosfamida por 4 ciclos. Após cirurgia definitiva, os pacientes recebiam pembrolizumabe ou placebo adjuvantes por 9 ciclos ou até recorrência ou toxicidade inaceitável. Os pacientes foram estratificados por status nodal (positivo ou negativo), tamanho do tumor (T1-2 ou T3-4), posologia da carboplatina (semanal ou a cada 3 semanas). Os desfechos primários foram pCR e SLE.

Resultados: Um total de 1174 pacientes foram randomizados para pembrolizumabe (n = 784) ou placebo (n = 390). A mediana de seguimento foi de 37,8 meses (variando de 2,7 a 48 meses). Em relação a SLE, 123 pacientes (15,7%) no grupo de pembrolizumabe e 93 pacientes (23,8%) no grupo placebo tiveram algum evento, definidos como progressão de doença, recorrência local ou à distância, segundo câncer primário ou morte por qualquer causa, com razão de risco RR de 0,63 (IC 95% 0,48 – 0,82; p = 0,003). A SLE em 36 meses foi de 84,5% (IC 95% 81,7 – 86,9) no grupo de pembrolizumabe versus 76,8% (IC 95% 72,2 – 80,7) no grupo placebo. A mediana da SLE não foi atingida em nenhum grupo. O desfecho de SLE mais comum foi a recorrência à distância em 60 pacientes (7,7%) no grupo de pembrolizumabe e 51 pacientes (13,1%) no grupo placebo. Pembrolizumabe demonstrou tendência à maior sobrevida global (RR 0,72 [IC 95% 0,51 – 1,02]); seguimento continua em andamento. Eventos adversos de graus maior ou igual a 3 foram relatados em 77,1% no grupo pembrolizumabe e 73,3% no grupo placebo, sendo 0,5% versus 0,3% de óbitos respectivamente. Eventos imunomediados de qualquer grau ocorreram em 43,6% versus 21,9% respectivamente.

Conclusões: Pembrolizumabe com quimioterapia neoadjuvante seguido de pembrolizumabe adjuvante demonstrou aumento estatisticamente e clinicamente significantes na SLE comparado com quimioterapia neoadjuvante isolada em pacientes com câncer de mama triplo negativo com estadiamento inicial.

P. Schimid et al. KEYNOTE-522: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs. placebo + chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab vs. placebo for early stage TNBC. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.06.014. Clinical trial identification NCT03036488.
KEYNOTE-522: Estudo fase III de neoadjuvância com pembrolizumabe + quimioterapia versus placebo + quimioterapia, seguido por adjuvância com pembrolizumabe versus placebo em câncer de mama triplo negativo inicial.

Comentários do avaliador científico:

Diversos estudos adicionando imunoterapia à quimioterapia no cenário neoadjuvante, em pacientes com câncer de mama triplo negativo têm demonstrado resultados positivos e promissores, principalmente aumento na resposta patológica completa. São exemplos: pembrolizumabe no KEYNOTE-522, atezolizumabe no IMpassion 031, durvalumabe no GeparNuevo e no I-SPY.

O estudo KEYNOTE-522 já havia demonstrado aumento da taxa de resposta patológica completa (64,8% versus 51,2%, p=0,0005) e tendência de aumento da sobrevida livre de eventos anteriormente. Os dados foram atualizados e agora apresentados na ESMO virtual Plenary 2021, confirmando o benefício em sobrevida livre de eventos, com tendência a aumento da sobrevida global. A sobrevida global pode se tornar estatisticamente significante no seguimento mais prolongado, consolidando a imunoterapia (neste caso, o pembrolizumabe, adicionado à quimioterapia) como um possível novo padrão no tratamento neoadjuavante/adjuvante do câncer de mama triplo negativo. Vale a pena ressaltar que, até o momento, não há aprovação para imunoterapia neste cenário clínico. Os efeitos colaterais ocorridos com a adição da imunoterapia são manejáveis e típicos desta classe de medicamentos.

Avaliador científico:

Dr. Caio Silvério de Souza
Oncologista clínico pela Universidade de Federal de São Paulo (UNIFESP)
Diretor médico e oncologista clínico da Assistência Multidisciplinar em Oncologia unidade Ilhéus – BA (AMO Ilhéus)