SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Estudo fase III, randomizado e duplo-cego, avaliou a combinação de platina (doublet) associado ou não ao pembrolizumabe no cenário de câncer de pulmão células não pequenas (CPCNP) EFGR mutado, estágio IV, resistente à terapia-alvo.

Foram incluídos pacientes com CPCNP de histologia não-escamosa, portadores da mutação EGFR (deleção éxon 19 ou L858R) que apresentaram progressão de doença à terapia com inibidores de tirosina-quinase (TKI). Pacientes que progrediram após 1ª linha com osimertinibe eram elegíveis, independente do status da mutação T790M. Enquanto aqueles que progrediram após TKI de 1ª ou 2ª geração (erlotinibe, gefitinibe ou afatinibe, por exemplo) deveriam também ter apresentado progressão ao osimertinibe na presença da mutação de resistência T790M.

Os participantes foram randomizados na proporção 1:1 para receber pembrolizumabe 200 mg ou solução salina (placebo) a cada 3 semanas por 35 ciclos (aproximadamente 2 anos). Ambos os braços também receberam pemetrexede 500 mg/m² e platina de escolha do investigador (cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC5) a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de terapia de manutenção com pemetrexede.  O estudo permitia crossover para o grupo placebo em caso de progressão, havendo possibilidade de tratamento subsequente com pembrolizumabe isolado.

Os objetivos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Entre os desfechos secundários, foram analisados taxa de resposta objetiva, duração de resposta, qualidade de vida e segurança.

No total, 492 pacientes foram randomizados, 245 no braço intervenção e 247 no braço controle. O perfil demográfico e de baseline estava equilibrado em ambos os grupos, com uma mediana de idade de 63 anos; 66,1% não tabagistas; 48,1% haviam recebido osimertinibe como tratamento de 1ª ou 2ª linha; e cerca de 20,9% com PD-L1 ≥50%.

A mediana de SLP foi de 5,6 meses no grupo da imunoterapia e 5,5 no grupo do placebo, com hazard ratio (HR) de 0,80 (IC 95%, 0,65-0,95; p=0,012). Na análise de subgrupos estratificados por PD-L1 (TPS<1% e TPS≥1%), a SLP foi semelhante, independente da expressão de PD-L1 ou da terapia recebida.

A mediana de SG foi de 15,9 meses e 14,7 meses, respectivamente (HR 0,84; IC 95%: 0,69-1,02; p=0,0362). No subgrupo com TPS positivo (>1%), observou-se uma tendência de benefício na SG do pembrolizumabe sobre o grupo controle, quando comparado aos pacientes com TPS negativo. A taxa de resposta global foi de 29% para imunoterapia combinada e 27,1% para quimioterapia isolada.

No grupo placebo, 50 pacientes (20,2%) realizaram crossover para receber pembrolizumabe isolado, com uma mediana de SLP de 7,3 meses.

Quanto a terapias subsequentes, cerca de 40% dos pacientes de cada grupo receberam TKI em uma linha posterior.

A mediana de ciclos de tratamento foi de 8 meses para ambos os grupos, com duração mediana de 5,3 meses para imunoterapia e 5 meses no controle. Eventos adversos de qualquer grau foram relatados em 239 pacientes (97,6%) e 241 (98%), respectivamente. Eventos de grau ≥3 presentes em 43,7% e 38,6% dos pacientes. Eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 89,8% no braço intervenção e 86,2% no braço controle. Eventos imunomediados e relacionados à infusão foram observados em 20% e 8,1%, respectivamente. Houve apenas um evento imunomediado fatal devido à miocardite. A adição da imunoterapia não contribuiu para piora na qualidade de vida ou deterioração clínica dos participantes.

Comentário da avaliadora científica:

O estudo KEYNOTE 789 avaliou o papel da imunoterapia no CPNCP EGFR mutado após falha a TKI e demonstrou que pembrolizumabe não apresenta eficácia significativa para essa população. De forma semelhante, o CHECKMATE 722 confirmou que a adição do inibidor de checkpoint (nivolumabe) associado à quimioterapia não derivou benefício em sobrevida livre de progressão.

Os resultados destes estudos reforçam a hipótese de que essa é uma doença com microambiente tumoral frio e com baixa carga mutacional, além do fato da expressão de PD-L1 não ser um marcador adequado para predizer resposta à imunoterapia nesse cenário.

A pesquisa de novos biomarcadores pode contribuir para identificar um subgrupo de pacientes com mutação EGFR que possa se beneficiar dessa abordagem. Outros ensaios clínicos apontam para um possível efeito sinérgico da combinação de antiangiogênico, imunoterapia e quimioterapia, mas são necessárias mais investigação e maturação dos dados.

Por ora, a escolha subsequente no cenário de falha ao TKI é o anticorpo biespecífico (amivantamabe) associado à quimioterapia apresentado no estudo MARIPOSA 2.

Citação: Yang JC, Lee DH, Lee JS, et al. Phase III KEYNOTE-789 Study of Pemetrexed and Platinum With or Without Pembrolizumab for Tyrosine Kinase Inhibitor‒Resistant, EGFR-Mutant, Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2024 Dec;42(34):4029-4039. doi: 10.1200/JCO.23.02747.

Avaliadora científica:

Dra. Marina Xavier Reis

Oncologista Clínica pelo Hospital de Câncer de Barretos – Barretos/SP

Oncologista no Grupo Oncoclínicas e no Hospital Universitário Pedro Ernesto (UERJ) – Rio de Janeiro/RJ

Instagram: @marinaxavierr

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ.