SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

A família de receptores TRK compreende três proteínas transmembrana, TRKA, TRKB e TRKC, que são codificadas, respectivamente, pelo receptor neurotrófico da tirosina quinase (NTRK) 1, NTRK 2 e NTRK 3. As fusões de TRK surgem de rearranjos intracromossômicos ou inter-cromossômicos que coletivamente levam a expressão de uma oncoproteína quimérica caracterizada pela ativação de uma quinase independente de ligante, que consequentemente conduz a oncogênese. Essas alterações podem ser encontradas em vários tipos de câncer adultos e pediátricos (mais frequente em tumores raros em comparação com tumores mais prevalentes). As fusões TRK podem ser identificadas por sequenciamento baseado em DNA ou RNA ou outros ensaios, como hibridização in situ por fluorescência (FISH) ou imuno-histoquímica. Com base no estudo de Drilon (2018), o larotrectinibe tornou-se o primeiro inibidor tirosina quinase a ser aprovado pela FDA e pela agência Europeia de Medicamentos para uma indicação agnóstica – tumores sólidos que abrigam uma fusão do gene NTRK.

Neste artigo, Hong e colaboradores analisaram três estudos – um estudo fase I com população de adultos, um estudo fase I/II com população pediátrica e um estudo fase II com população adolescente e adulta. Alguns critérios de elegibilidade diferiram entre os estudos. Pacientes com metástases cerebrais tratadas e não tradadas foram elegíveis, desde que não fossem sintomáticos. O larotrectinibe foi administrado continuamente, em um esquema de 28 dias, na dose de 100 mg/m2 por dose na maioria dos pacientes até progressão da doença, retirada do paciente do estudo ou ocorrência de um nível inaceitável de eventos adversos. O estudo englobou paciente com idade de 1 mês até 84 anos de idade. Um total de 153 pacientes foram avaliáveis para resposta. Desse total, 121 (79%) tiveram uma resposta objetiva e 24 (16%) tiveram resposta completa com a medicação. Na população geral, a duração mediana da resposta foi de 35,2 meses e a sobrevida mediana livre de progressão foi de 28,3 meses. Efeitos adversos grau 3 e 4 foram pouco frequentes. Entre esses, os mais frequentes foram aumento da ALT em 3% dos pacientes, anemia (2%) e neutropenia (2%). 

Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):531-540.
Larotrectinibe em pacientes com tumores sólidos positivos para fusão TRK: uma análise conjunta de três ensaios clínicos fase 1/2

Comentário da avaliadora científica: 
- Esse estudo com população de 159 pacientes adultos e pediátricos com tumores sólidos positivos para fusão de TRK confirma a atividade agnóstica do larotrectinibe.
- Uma limitação desse estudo é que os pacientes foram derivados de estudos com braço único, sem braço comparativo.
- Apesar de não existir estudo fase III com larotrectinibe, pesquisas já publicadas mostram alta eficácia do medicamento em pacientes com fusão de TRK, justificando sua aprovação como droga agnóstica nesses pacientes. 

Avaliadora Científica:
Dra. Kamila Fernandes Ferreira
Graduada em medicina pela Universidade Federal da Grande Dourados – UFGD.
Residência de Clínica Médica pelo Hospital das Forças Armadas – HFA.
Residente de Oncologia SES/DF.

Editor: 
Dr. Daniel da Motta Girardi
Oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês de Brasília e do Hospital de Base do Distrito Federal. Advanced fellow no programa de tumores geniturinários do National Cancer Institute, Bethesda, Estados Unidos.