SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

As combinações de fluoruropirimidina com platina e de taxano com ramucirumabe são consideradas opções padrão de tratamento do câncer gástrico avançado em primeira e segunda linhas, respectivamente. Apesar disso, o prognóstico do câncer gástrico metastático permanece ruim, com uma sobrevida global mediana de cerca de 1 ano.

Atualmente, há evidências para o uso dos inibidores de PD-1 pembrolizumabe, na população com tumores PD-L1 positivos, e nivolumabe, independente do status do PD-L1; sendo o pembrolizumabe aprovado pelo FDA para tratamento de pacientes com câncer gástrico avançado com PD-L1 CPS ≥1. Porém, mesmo na população com tumor PD-L1 positivo, a taxa de resposta do pembrolizumabe mantém-se em torno de 15% e a maior parte dos pacientes não apresenta benefício com uso da imunoterapia. O lenvatinibe é um inibidor de tirosina-quinase de múltiplos alvos (VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, gene RET, gene KIT) já aprovado para outras neoplasias e que demonstrou atividade no tratamento do câncer gástrico em estudos de fase 1. A associação do pembrolizumabe com o lenvatinibe demonstrou resultados promissores em estudo de fase 1b, a partir do qual o presente estudo foi desenvolvido.

Dessa forma, este estudo japonês de fase 2, aberto e de braço único foi planejado para avaliar a atividade antitumoral e o perfil de segurança da associação do pembrolizumabe com o lenvatinibe no tratamento dos pacientes com câncer gástrico avançado no cenário de primeira e de segunda linhas. O tratamento planejado consistiu na administração de lenvatinibe 20mg via oral diariamente associado ao pembrolizumabe 200mg a cada 3 semanas. Foram incluídos pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção esofagogástrica (TEG), com ECOG 0-1, em cenários de primeira ou segunda linhas de tratamento. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva avaliada por RECIST.

Foram incluídos 29 pacientes no estudo, sendo que 48% eram virgens de tratamento sistêmico (primeira linha) e 52% haviam progredido após uma linha de tratamento sistêmico prévio (segunda linha). Os agentes de primeira linha mais utilizados foram as fluoruropirimidinas (52%) e as platinas (45%). A idade mediana foi de 70 anos e 14% possuíam primário de TEG. 21% dos pacientes havia realizada gastrectomia prévia e 62% possuíam dois ou mais sítios de metástase. Entre os pacientes do estudo, 17% apresentavam tumores HER- 2 positivo, 7% apresentavam instabilidade de microssatélites e 66% apresentavam PD-L1 CPS ≥1, com 17% portadores de tumores PD-L1 CPS ≥10.

Após um seguimento mediano de 12,6 meses, a taxa de resposta objetiva da combinação foi de 69%, com taxas de resposta semelhantes na avaliação entre os pacientes em primeira e em segunda linhas. A taxa de benefício clínico foi de 100%, com registros de resposta ou doença estável em todos os pacientes durante o seguimento. A sobrevida livre de progressão registrada foi de 7,1 meses (95% IC 5,4-13,7) e a sobrevida global mediana não foi atingida, com 20 pacientes ainda vivos até a análise dos dados.

Em relação à expressão de PD-L1, a taxa de resposta objetiva foi de 40% entre os pacientes com PD-L1 CPS <1, 84% naqueles com PD-L1 CPS ≥1, e 100% nos pacientes com PD-L1 CPS ≥10.

Foram registrados 48% de eventos adversos grau 3 e nenhum efeito adverso grau 4, sem descontinuações do tratamento por toxicidade.

 

Lenvatinib plus pembrolizumabe in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial. Kawazoe et al. Lancet Oncol. 2020 Jun;23.
Lenvatinibe + pembrolizumabe em pacientes com câncer gástrico avançado no tratamento de primeira ou segunda linhas (EPOC1706): um estudo aberto, de braço único, fase 2.

 

Comentário do avaliador científico:

- Ensaios randomizados de fase 3, como o Keynote-061 e o Keynote-062, já haviam demonstrado anteriormente o benefício do uso de inibidores de PD-1 em primeira ou segunda linhas de tratamento do câncer gástrico avançado. Este benefício se concentra em especial no subgrupo de pacientes com tumores PD-L1 CPS ≥1; subgrupo este para o qual o pembrolizumabe é aprovado para uso pelo FDA.

- O estudo EPOC1706 demonstra uma atividade antitumoral promissora da combinação de pembrolizumabe e lenvatinibe na população estudada, tanto em uso na primeira linha quanto na segunda linha. Tal atividade foi presente independente da expressão de PD-L1, porém significativamente maior nos pacientes com PD-L1 CPS ≥1 e, em especial, PD-L1 CPS ≥10, corroborando os achados dos estudos prévios com uso de inibidores de PD-1. 

- A associação com o lenvatinibe busca ampliar a taxa de resposta, em especial nos pacientes menos responsivos à imunoterapia isolada, como aqueles com PD-L1 CPS <1, o que pode ajudar a explicar o registro de benefício clínico em 100% dos pacientes do estudo. Tal combinação não demonstrou efeitos adversos expressivos e apresentou bom perfil de segurança na população avaliada. 

- Importante ressaltar, porém, que o estudo inclui um número bastante pequeno de pacientes, o que limita a validade dos dados encontrados e torna difícil realizar análises comparativas entre os subgrupos mostrados. Os dados de sobrevida expostos são exploratórios e o seguimento mediano ainda curto. Além disso, pelo fato de ser braço único não é possível comparar esta atividade antitumoral da combinação com uso da imunoterapia isolada, sendo ainda questionável o real benefício da associação em relação ao uso do inibidor de PD-1 monodroga, em especial na população com PD-L1 CPS ≥1. 

- Apesar da relevante evidência de atividade dessa associação no tratamento do câncer gástrico avançado, são necessários estudos maiores e randomizados para verificar o real benefício clínico da combinação e ainda para comparar os seus desfechos em relação àqueles dos tratamentos com quimioterapia, os quais ainda são considerados terapias padrão, na primeira e segunda linhas, na maior parte dos pacientes.

 

Avaliador científico:

Dr. Bruno Melo Fernandes, MD

Oncologista da Clínica Oncológica do Brasil e chefe do serviço de Oncologia do Hospital Universitário da Universidade Federal do Pará. Ex-residente de oncologia do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).