SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O LIBRETTO-431 é um estudo randomizado, aberto, de fase 3, que buscou comparar Selpercatinibe versus quimioterapia a base de platina associada ou não a Pembrolizumabe (braço controle) no cenário de pacientes com Câncer de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC) irressecável ou metastático com fusão do gene RET.

O Selpercatinibe é um inibidor do RET altamente seletivo, com atividade no SNC, projetado especificamente para atingir a sinalização de RET ativada.

Neste estudo, metástases cerebrais assintomáticas eram permitidas, sendo que cerca de 20% de ambos os braços tinham metástases cerebrais. Receber Pembrolizumabe era opcional, no entanto, cerca de 80% dos pacientes receberam esta medicação no braço controle. O crossover do braço controle para Selpercatinibe era permitido, sendo que aproximadamente 60% dos pacientes acabaram recebendo Selpercatinibe na progressão.

O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP), de acordo com um comitê de revisão central independente e cega, na população intent-to-treat (ITT) tratada com Pembrolizumabe e na população ITT total.

Foram incluídos um total de 261 pacientes com CPNPC não escamoso RET+, virgens de tratamento, ECOG 0 a 2. Em um acompanhamento mediano de aproximadamente 19 meses, o Selpercatinibe demonstrou superioridade com relação à sobrevida livre de progressão nas populações ITT tratadas com Pembrolizumabe e na população ITT total. Pacientes tratados com Selpercatinibe apresentaram um risco de aproximadamente 53% (HR: 0,465; IC 95% 0,309 – 0,699, p<0,001) e 52% (HR: 0,482; IC 95% 0,331 – 0,700, p<0,001) menor, em relação aos controles respectivos, de apresentar progressão da doença (PD). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 24,8 meses com Selpercatinibe versus 11,2 meses com quimioterapia e pembrolizumabe. A taxa de resposta foi de 84% versus 65%, respectivamente.

Melhorias clinicamente significativas também ocorreram em duração de resposta e resposta intracraniana também foram observados com Selpercatinib versus controle. O tempo para a progressão em SNC foi maior com Selpercatinib do que com controle, apresentando HR de 0,26 (IC 95% 0,11 – 0,59; p = 0,0006).

Com relação aos eventos adversos evidenciados com Selpercatinibe e com o braço controle, eles foram semelhantes com os já reportados anteriormente.

Em conclusão, este estudo de fase 3 foi positivo para seu desfecho primário. O tratamento com Selpercatinibe demonstrou uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão dos pacientes em comparação com o tratamento combinado de quimioterapia e Pembrolizumabe. O estudo reforça ainda mais a necessidade da avaliação molecular completa e precoce em pacientes com câncer de pulmão, como forma de assegurar tratamento mais direcionado e eficiente.

 

Comentário do avaliador científico:

Os rearranjos do gene RET foram identificados pela 1ª vez como fatores oncogênicos no CPNPC em 2012 (com proporção aproximadamente 1-2%). Entretanto, na prática clínica, nem todos os pacientes com CPNPC são testados para rearranjos do RET.

No ensaio clínico de fase 1/2 LIBRETTO-001, o Selpercatinibe já havia demonstrado atividade antitumoral em pacientes com diferentes tumores sólidos contendo alteração ativadora do RET (fusões ou mutações), sendo que particularmente o subgrupo de pacientes com CPNPC apresentou bons resultados.

Quanto ao LIBRETTO-431, trata-se de um estudo positivo, que corrobora o Selpercatinibe como tratamento de primeira linha para pacientes com CPNPC metastático com fusão de RET.

Mas o questionamento que devemos fazer é: esse estudo que abrangeu uma população de paciente com mutação ultra rara, já com bons resultados prévios em termos de eficácia, era realmente necessário?

Importante aqui pontuarmos a heterogeneidade das agências regulatórias que, no cenário de pacientes com mutações em BRAF V600E ou fusões de NTRK (também bastante raras), aprovaram suas respectivas terapias alvo sem a necessidade da realização de um estudo fase 3, randomizado. Dados de mundo real confirmaram a efetividade destas terapias alvo molecular em diferentes linhas de tratamento, além de oferecer um controle externo com quimioterapia/imunoterapia que permitiu comparações sem necessidade de randomização.

No contexto de mutações ultra raras, os pacientes e a sociedade como um todo pagam por atrasos no acesso a terapias alvo. Assim, talvez a real necessidade de estudos como este, devesse ser repensada.

 

Citação: Zhou C, Solomon B, Loong HH, et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion–Positive NSCLC. N Engl J Med. Published online October 21, 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2309457

Avaliador científico:

Dr. Filipe Luis Vasconcelos Visani

Formação em Oncologia Clínica pelo Hospital de Câncer de Barretos – SP

Fellowship em Tumores torácicos e de Cabeça e Pescoço pelo Instituto Oncoclínicas

Oncologista Clínico do grupo Oncoclínicas