SBOC REVIEW
Mutações em genes de reconhecimento de dano e reparo do DNA como potenciais preditores de resposta ao tratamento com anti-PD-1/PD-L1 em carcinoma urotelial metastático
Os inibidores de PD-1/PD-L1 foram recentemente incorporados ao tratamento do carcinoma urotelial metastático (mUC), determinando taxas de resposta de 15% a 24%, com respostas duradouras em alguns casos. Considerando os custos e toxicidades relacionadas ao tratamento, o desenvolvimento de biomarcadores preditivos é um desafio da maior relevância. Alta carga mutacional tem sido relacionada a maior resposta aos inibidores de PD-1/PD-L1 em diversos tumores, incluindo os carcinomas uroteliais. Por sua vez, mutações em genes de reconhecimento de dano e reparo do DNA (DDR) estão relacionadas à maior carga mutacional. No mUC tratado com quimioterapia baseada em platina, a presença de mutações em DDR foi associada a melhor desfecho clínico.
Teo et al. analisaram retrospectivamente 60 pacientes com mUC que fizeram uso de atezolizumabe (28,3%) ou nivolumabe (71,7%). Foi realizado o sequenciamento dos tumores antes da exposição à imunoterapia por meio da plataforma MSK-IMPACT, com 34 genes DDR. Mutações em DDR ocorreram em 28 pacientes (46,7%), havendo mutações sabidamente deletérias em 15 indivíduos (25%). Os genes DDR mais comumente mutados foram: ATM, POLE, BRCA2, ERRC2, FANCA e MSH6. A taxa de resposta foi maior nos pacientes com mutações em DDR (67,9% versus 18,8%). A presença de mutações sabidamente deletérias foi associada a maior taxa de resposta (80%), em comparação com mutações de significado indeterminado (53,9%) e ausência de mutações (18,8%). Maior sobrevida livre de progressão e sobrevida global ocorreram no grupo com mutações em DDR. Além disso, a presença de mutações em DDR foi superior à carga mutacional para predizer benefício clínico.
Teo MY e cols. Journal of Clinical Oncology, 2018 Feb 8. PMID: 29489427
Comentários: Maior taxa de resposta ocorreu na presença de mutações deletérias. Dessa forma, é provável que pelo menos uma parte das mutações de significado indeterminado produza variantes funcionais. Entre os indivíduos sem alterações em genes DDR, 18% apresentaram resposta. Esse achado evidencia ainda ser necessária a busca por outros biomarcadores preditores de resposta.
José Mauricio Mota, MD, PhD
Médico oncologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e da Oncologia D’Or. Doutor em Ciências pela Universidade de São Paulo
