SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Os inibidores de PD-1 apresentam ação terapêutica no câncer renal avançado, com documentado ganho tanto em sobrevida livre de progressão (SLP) quanto em sobrevida global (SG). Por conseguinte, surge o interesse em testar tais agentes no cenário ressecável de alto risco de recorrência, cujo padrão de tratamento (no momento do desenho do estudo) tratava-se de nefrectomia parcial ou radical seguida de vigilância.

O racional para o uso do nivolumabe neoadjuvante consiste na administração da droga antes da nefrectomia, a qual promoveria uma ativação de células T CD8+ infiltradas no tumor, resultando em ação sistêmica e subsequente eliminação de micrometástases, com expectativa de melhora no desfecho de sobrevida livre de recorrência (SLR) em comparação à observação, em pacientes submetidos à nefrectomia para carcinoma de células renais localizado de alto risco.

Neste ensaio clínico de fase 3 (PROSPER EA8143), aberto, randomizado, 819 pacientes com histologia de células claras ou não claras, foram recrutados de 183 centros nos EUA e Canadá. Foram elegíveis aqueles com idade de 18 anos ou mais, status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1, carcinoma de células renais (CCR) estágio clínico T2Nx ou superior, CCR Tany N+ candidatos a nefrectomia radical ou parcial. Doença oligometastática selecionada foi permitida se o paciente pudesse ser considerado sem evidência de doença dentro de 12 semanas da cirurgia. 

Os pacientes foram aleatoriamente designados (1:1) para nivolumabe mais cirurgia ou apenas cirurgia seguida de vigilância. No grupo nivolumabe, foi administrada dose de 480 mg antes da cirurgia, seguido por nove ciclos adjuvantes a cada quatro semanas. O desfecho primário foi a sobrevida livre de recorrência (RFS) independentemente da histologia. Os desfechos secundários incluem RFS de CCR de células claras, sobrevida global (OS) e medidas de qualidade de vida.

Na análise provisória planejada para março de 2022, o Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança interrompeu o teste em virtude de futilidade (a taxa de risco estratificada para RFS ultrapassou o limite de 0,96). O acompanhamento mediano foi de 30,4 meses no grupo nivolumabe e 30,1 meses no grupo de observação. No corte de dados em maio de 2023, eventos de sobrevida livre de recorrência ocorreram em 125 (33%) de 381 pacientes avaliáveis ​​no grupo nivolumabe versus 133 (33%) de 399 pacientes avaliáveis ​​no grupo de observação (razão de risco [HR] = 0,94; IC 95%, 0,74–1,21; P = 0,32), não sendo significativamente diferente entre os braços. A sobrevida global foi de 73,0% (IC 95%, 61,1–87,3%) no grupo nivolumabe mais cirurgia e 81,1% (72,8–90,4) no grupo somente cirurgia. Não foi alcançada a sobrevida global mediana em nenhum dos grupos. Eventos adversos de grau ≥ 3 ocorreram em 48% dos pacientes no grupo nivolumabe e 24% no grupo de observação. Oito mortes no grupo nivolumabe e três no grupo de observação foram consideradas relacionadas ao tratamento.

Comentário do avaliador científico

Paralelamente a este estudo, três ensaios investigando inibidores de checkpoint imunes no cenário adjuvante em ​​pacientes com doença renal carcinoma celular começaram a recrutar pacientes: KEYNOTE-564, CheckMate914 e IMmotion 010. Comparações entre os trabalhos são limitadas, já que várias diferenças distinguem o PROSPER EA8143 desses demais ensaios contemporâneos: desenho do estudo, o estágio, histologias elegíveis, terapia medicamentosa (anti-PD-1, anti-PD-L1, associação ou não com anti-CTLA-4), frequência de imagens de vigilância. Ensaios de imunoterapia adjuvante não costumam inscrever pacientes com histologia de células não claras. Além disso, a proporção de pacientes nos ensaios adjuvantes com estadiamento definido como risco muito alto foi maior do que no PROSPER EA8143.

Ambos, IMmotion-010 (atezolizumabe adjuvante vs placebo) e CheckMate914 (braço A adjuvante com ipilimumabe mais nivolumabe a cada 6 semanas durante 6 meses vs placebo), não mostraram melhoria na sobrevida livre de recorrência. Dentre os ensaios adjuvantes contemporâneos, o KEYNOTE-564 (pembrolizumabe adjuvante vs placebo) foi o único ensaio a mostrar um benefício em sobrevivência livre de doença e, mais recentemente, uma melhoria na sobrevida global. Atualmente, essa terapia adjuvante segue como a melhor opção complementar à cirurgia para os pacientes que atendem aos critérios KEYNOTE-564.

Como conclusão, o estudo PROSPER EA8143 mostrou que não houve ganho em SLR no braço nivolumabe perioperatório em comparação a cirurgia seguida de vigilância em pacientes com CCR de alto risco. Esse foi o primeiro ensaio de fase três que avaliou o uso de imunoterapia na neoadjuvância de CCR, que servirá de orientação para pesquisas futuras. Análise adicionais de subgrupos de pacientes, biomarcadores, também contribuirá para explorar estudos de terapias perioperatórias dentro desse cenário.

Citação:

Allaf ME, Kim SE, Master V, et. al. Perioperative nivolumab versus observation in patients with renal cell carcinoma undergoing nephrectomy (PROSPER ECOG-ACRIN EA8143): an open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2024 Aug;25(8):1038-1052. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00211-0. Epub 2024 Jun 25. PMID: 38942046; PMCID: PMC11323681.

Avaliador científico:

Dra. Isafran Emanuele dos Santos Silva Souza

Oncologista Clínica na Liga Norte Riograndense Contra o Câncer – Natal/RN

Oncologista Clínica pela Liga Norte Riograndense Contra o Câncer

Pós-graduação em Cuidados Paliativos pelo Instituto Israelita Albert Einstein

Instagram: @isaemanuele

Cidade de atuação: Natal/RN