SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Neste estudo de fase III, randomizado e duplo-cego, nivolumabe associado a ipilumumabe e nivolumabe isolado foram comparados à placebo em pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) com doença extensa que haviam sido previamente tratados com terapia baseada em platina em primeira linha e não apresentaram progressão de doença.

Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1:1 para receber: (1) nivolumabe 1 mg/kg e ipilimumabe 3 mg/kg a cada 2 semanas, por 12 semanas, seguido de manutenção com nivolumabe 240mg a cada 2 semanas, (2) nivolumabe 240 mg a cada 2 semanas, ou (3) placebo até progressão ou toxicidade limitante. Os fatores de estratificação foram ECOG (0 vs 1), sexo (masculino vs feminino) e radioterapia de crânio profilática (sim vs não). O desfecho primário foi sobrevida global (SG) no braço da combinação comparado a placebo. Os desfechos secundários foram testados hierarquicamente, na ordem: SG de nivolumabe comparado a placebo, sobrevida livre de progressão (SLP) da combinação comparada a placebo e SLP de nivolumabe comparada a placebo. Outros desfechos secundários avaliados foram SG e SLP de acordo com a carga mutacional e com a expressão do PD-L1. O tamanho da Amostra foi calculado considerando um poder de 90% para detectar uma razão de risco de 0,72 na SG da combinação relação ao placebo, com um erro tipo I de 0,05 (bicaudado).

Foram incluídos 1212 pacientes, sendo 834 randomizados para combinação (n=279), nivolumabe (n=280) ou placebo (n=275). As características foram bem balanceadas entre os 3 grupos: idade média 64-65 anos, mais de 90% da população era fumante ou ex-fumante, cerca de 60% dos pacientes receberam carboplatina como terapia de primeira linha com cerca de 70% de respostas parciais, e o tempo médio para o início da manutenção foi de aproximadamente 5,5 semanas.

Em análise por intenção de tratamento, a SG mediana foi de 9,2 meses com a terapia combinada, 10,4 meses com nivolumabe e 9,6 meses com placebo. O desfecho primário (SG: combinação v placebo) não foi atingido (HR, 0,92, p= 0,37). Apesar de não formalmente testado, nivolumabe isolado também não prolongou a SG comparado a placebo. A SLP favoreceu o grupo da combinação comparado a placebo (1,7 meses v 1,4 meses, H2: 0,72). As análises de possíveis marcadores de resposta a imunoterapia não mostraram benefício da adição da terapia de manutenção com relação a carga mutacional (≥13mut/Mb ou ≤13mut/Mb) ou expressão de PD-L1 (≥1% ou 1%≤).

Por outro lado, houve aumento do número e da intensidade de eventos adversos. Eventos adversos de qualquer grau e de graus 3 e 4 foram reportados, respectivamente, em 85,6% e 52,2% no braço da combinação, 60,9% e 11,5% no braço de nivolumabe e 50,2% e 8,4% no braço placebo. De maneira semelhante, o número de eventos adversos considerados relacionados ao tratamento que levaram sua descontinuação foi superior no braço combinação (28,8%) comparado a nivolumabe (7,9%) ou placebo (0,4%).

Como conclusão, a terapia de manutenção com nivolumabe e ipilimumabe não prolongou a SG em pacientes com CPPC com doença extensa que não progrediram a primeira linha de tratamento com platina. Apesar da SLP parecer positiva, o desenho do estudo não permite que seja considerada uma vez que seu desfecho primário foi negativo.

 

Owonikoko TK et al. Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small Cell Lung Cancer: CheckMate 451. J Clin Oncol. 2021 Apr 20;39(12):1349-1359. doi: 10.1200/JCO.20.02212.
Nivolumabe e Ipilimumabe como terapia de manutenção no câncer de pulmão de células pequenas com doença extensa: CheckMate 451.

 

Comentário da avaliadora científica:

Cerca de 60-70% dos pacientes com câncer de pulmão de pequenas células apresentam-se como doença extensa ao diagnóstico e, apesar da maioria responder a quimioterapia, a duração da resposta é, em geral, curta. Assim, grande é a expectativa em se preencher essa lacuna no seu tratamento.

Entretanto, o estudo CheckMate 451 demonstra de forma definitiva que, em população não selecionada, a imunoterapia não surge como estratégia terapêutica neste cenário. A combinação de nivolumabe e ipilumumabe promoveu ganho de toxicidade, sem benefício clínico.

Os resultados do estudo CASPIAN reforçam essa afirmação. A combinação de durvalumabe e tremelilumabe à quimioterapia padrão em 1ª linha tratamento não trouxe benefício clínico, além de também aumentar de forma significativa o número e a intensidade dos eventos adversos relacionados ao tratamento.

Além disso, mais uma vez a expressão do PD-L1 ou a avaliação da carga mutacional não identificaram pacientes que poderão se beneficiar da imunoterapia.

Dessa forma, acredita-se que o caminho para estabelecimento de terapias mais eficazes no tratamento do CPCP esteja no entendimento de sua carcinogênese, suas particularidades e seus subtipos moleculares.

 

Avaliadora científica:

Dra. Flávia Amaral Duarte
Residência de Oncologia Clínica pelo AC Camargo Cancer Center
Oncologista clínica do Grupo Oncoclínicas em Belo Horizonte e do Hospital das Clínicas da UFMG
Coordenadora da equipe de oncologia torácica do Hospital Vila da Serra