SBOC REVIEW
Nivolumabe e ipilimumabe versus sunitinibe no tratamento de primeira-linha do carcinoma de células renais avançado: seguimento prolongado dos resultados de eficácia e segurança do estudo de fase 3 randomizado e controlado
Resumo do artigo:
O estudo CheckMate214, apresentado inicialmente na ESMO 2017 e publicado no New England Journal of Medicine em 2018, foi atualizado por Motzer e colaboradores. Este estudo de fase 3, randomizado e controlado, comparou tratamento para carcinoma renal metastático em primeira-linha com Sunitinibe (50 mg VO por 4 semanas, a cada 6 semanas) versus Ipilimumabe e Nivolumabe (combinação respectivamente de 1 mg/kg e 3 mg/kg EV a cada 21 dias, nas primeiras 4 doses, seguido de Nivolumabe 3 mg/kg EV a cada 14 dias) até progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Os objetivos primários do estudo eram sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP) e resposta objetiva (RO) nos pacientes de risco intermediário e alto (conforme critérios do IMDC). Uma análise exploratória avaliando RO, SLP e SG foi conduzida para o grupo de risco favorável.
De outubro/2014 a fevereiro/2016, 1096 pacientes foram randomizados sendo 87% desses pacientes com risco intermediário e alto. Com o seguimento maior (mediana 32,4 meses), se observarmos a população alvo do estudo (risco intermediário e alto), a combinação de imunoterápicos demonstrou superioridade em SG (mediana não atingida vs 26,6 meses) HR 0,66 (IC95% 0,54-0,80, p<0,0001), SLP (mediana 8,2 vs 8,3 meses) HR 0,77 (IC95% 0,75-0,90, p=0,0014) e resposta objetiva (RO) (mediana 42% vs 29%, p=0,0001). Especial atenção para os índices de respostas completas obtidas nessa população: 11% para a combinação e 1% para Sunitinibe. Paradoxalmente, a população de risco favorável que entrou no estudo (22,7% dos pacientes) apresentou resultados favoráveis ao Sunitinibe: maior taxa de RO (50% versus 39%) e maior SLP (19,9 versus 13,9 meses). Não houve diferença significativa de sobrevida global nesse subgrupo (após 30 meses: 85% versus 80%). Os eventos adversos grau 3-4 mais frequentes no grupo que recebeu imunoterapia foram alterações de lipase, amilase e alanina aminotransferase. No grupo que recebeu Sunitinibe, hipertensão, fadiga e eritrodisestesia palmo-plantar foram mais frequentes.
Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomized, controlled, phase 3 trial. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol. 2019 Out;20(10):1370-1385.
Nivolumabe e ipilimumabe versus sunitinibe no tratamento de primeira-linha do carcinoma de células renais avançado: seguimento prolongado dos resultados de eficácia e segurança do estudo de fase 3 randomizado e controlado.
Comentários do editor:
- Seguimentos mais longos são extremamente importantes em todos os estudos, mas em especial nos estudos com imunoterapia, quando tornam-se mais frequentes respostas duradouras e sobrevidas de longo prazo, além dos eventos adversos de instalação mais tardia.
- Na população de risco intermediário e alto, a combinação de Ipilimumabe com Nivolumabe é superior a Sunitinibe em termos de sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta, com potenciais repostas completas duradouras (11%, sendo que 88% destes casos com respostas completas em andamento).
- Este foi o primeiro ensaio randomizado para câncer de rim metastático que o braço experimental foi superior ao Sunitinibe, desde o estudo pivotal do Sunitinibe lançado em 2007. Porém, neste ano, Sunitinibe foi inferior às combinações de Axitinibe com Pembrolizumabe (KEYNOTE 426) e Axitinibe com Avelumabe (JAVELIN Renal 101).
- A análise exploratória deste estudo, feita na população de risco favorável, apresenta superioridade para Sunitinibe em termos de taxa de resposta e sobrevida livre de progressão. Os dados de sobrevida global ainda estão imaturos e até agora não mostraram diferença significativa.
- O perfil de toxicidade da combinação Ipilimumabe e Nivolumabe difere bastante do Sunitinibe. É necessário treinamento da equipe assistente para lidar com eventos imunomediados. A maior parte dos eventos ocorrem em até 30 dias da última dose de Ipilimumabe e Nivolumabe e requerem atenção. A despeito disso, a análise de qualidade de vida do estudo CheckMate 214 demonstrou benefício a favor do tratamento imunoterápico.
- O custo e o acesso às combinações de anti-CTLA4 ou inibidores de tirosino-quinases com anti-PD1 são enormes desafios para a realidade brasileira. Acredito que estudos com desintensificação desses regimes conforme a resposta ao tratamento, bem como selecionar pacientes por meio de biomarcadores, poderiam facilitar o acesso e reduzir toxicidades.
Editor:
Dr. Ariel Galapo Kann
Membro da SBOC; Oncologista Clínico, coordenador de tumores genitourinários do Centro Especializado em Oncologia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz – SP.
Revisora:
Dra. Adriana Hepner
Membro da SBOC; Oncologista Clínica pelo Hospital Sírio Libanês; Médica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Atualmente, participa como fellow clínica do Programa de Oncologia Cutânea do Melanoma Institute Australia, em Sydney.
