SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Neste estudo de fase 3, a associação de nivolumabe e ipilimumabe foi comparada ao tratamento padrão de pemetrexede e platina em pacientes com mesotelioma pleural maligno irressecável virgens de tratamento. Foram randomizados 605 pacientes na proporção 1:1 para receber nivolumabe 3 mg/kg a cada 2 semanas e ipilimumabe 1 mg/kg a cada 6 semanas até 2 anos ou pemetrexede 500 mg/m2 e cisplatina 75 mg/m2 ou carboplatina (AUC5) a cada 21 dias por 6 ciclos.

O desfecho primário foi sobrevida global e foram incluídos pacientes acima de 18 anos, performance status 0 ou 1, lesão mensurável pelo mRECIST (modificado para avaliação pleural) ou RECIST 1.1 e amostra tecidual para avaliação de PD-L1. No grupo de imunoterapia, o tratamento seguiu até progressão de doença, toxicidade limitante ou 2 anos completos – reduções de doses não foram permitidas. No grupo de quimioterapia reduções de doses foram aceitas e o tempo total foi de 6 ciclos. Avaliação de resposta foi realizada a cada 6 semanas no 1o ano e a cada 12 semanas após este período.

O desfecho primário foi sobrevida global (SG) e os desfechos secundários sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (TRO), tempo e duração de resposta e taxa de controle de doença. Os grupos foram balanceados entre si: a idade mediana foi de 69 anos, 77% eram homens e 75% com histologia epitelioide.

Na análise interina pré-especificada com tempo de seguimento de 29,7 meses, o estudo atingiu seu objetivo primário e demonstrou aumento significativo de SG a favor da combinação de imunoterapia com mediana de 18,1 versus 14,1 meses e razão de risco de 0,74 (p=0,0020). Benefício duradouro de 50% na sobrevida global em 2 anos (41% vs 27%). Este benefício foi demonstrado em todos os subgrupos exceto na população acima de 75 anos, que apresentou resultados semelhantes entre nivolumabe e ipilimumabe versus quimioterapia, mas cautela é necessária para essa análise (amostra pequena, ausência de poder estatístico).

A imunoterapia combinada é superior à quimioterapia independente da histologia: no grupo de imunoterapia não há diferença entre histologia epitelioide e não-epitelioide. No grupo quimioterapia, houve diferença expressiva: SG de 16,5 meses em epitelioides (IC 95% 14,9-20,5) versus 8,8 meses em não-epitelioides (IC 95% 7,4-10,2). Pacientes PD-L1>1% tiveram benefício com imunoterapia em comparação com quimioterapia com razão de risco de 0,69 (IC 95% 0,55-0,87), contudo pacientes com PD-L1 negativo tiveram resultados semelhantes com razão de risco de 0,94 (IC 95% 0,62-1,40).

Quando observamos o grupo de imunoterapia, a SG foi semelhante entre PD-L1>1% e PD-L1 negativo, entretanto, no grupo de quimioterapia houve diferença de SG de 13,3 meses em PD-L1>1% e 16,5 meses em PD-L1 negativo. Este resultado deve ser avaliado com cautela pela pequena amostra e pela não estratificação pré-planejada de PD-L1 entre os grupos. Embora a taxa de resposta objetiva seja semelhante entre os grupos (40% com nivolumabe e ipilimumabe e 43% com quimioterapia) a mediana de duração de resposta foi de 11 meses e 6,7 meses, respectivamente.

Os eventos adversos mais comuns em qualquer grau foram diarreia em 21% no grupo de imunoterapia e náuseas em 34% no grupo de quimioterapia e os eventos sérios foram, respectivamente, colite em 3% e anemia em 2%. Eventos adversos grau 3-4 foram reportados em 30% no grupo de imunoterapia e 32% com quimioterapia e foram responsáveis por descontinuação em 15% e 7%, respectivamente.

 

Boas P et al. Lancet. First- line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. 2021 Jan 30;397(10272):375-386. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32714-8. Epub 2021 Jan 21.
Nivolumabe mais ipilimumabe em primeira linha de tratamento de mesotelioma pleural maligno irressecável (CheckMate743): estudo de fase 3, aberto, multicêntrico e randomizado.

 

Comentário da avaliadora científica:

O CheckMate743 é o primeiro estudo de fase 3 a demonstrar benefício expressivo em sobrevida global com a combinação de imunoterapia em comparação a quimioterapia padrão. Levou a aprovação de nivolumabe e ipilimumabe como novo padrão em primeira linha para pacientes com mesotelioma pleural maligno.

Embora os efeitos colaterais da combinação de nivolumabe e ipilimumabe sejam maiores que a utilização de um único agente, são manejáveis, já conhecidos e o pronto reconhecimento dos eventos imunomediados torna esse tratamento seguro.

Embora haja descrição de ausência de benefício em pacientes acima de 75 anos e melhor desfecho da quimioterapia na população PD-L1 negativa, essas duas análises de subgrupo não planejadas devem ser vistas com cautela pela pequena amostra, ausência de poder estatístico para essa avaliação e a ausência de estratificação pelo PD-L1.

A associação de nivolumabe e ipilimumabe a outras terapias como anti-angiogênicos e curtos períodos de quimioterapia devem ser investigadas, assim como biomarcadores preditivos de resposta e desfechos a médio e longo prazo. O melhor entendimento da heterogenicidade tumoral poderá nos levar a ferramentas para melhor seleção de tratamentos.

 

Avaliadora científica:

Dra. Andrea Kazumi Shimada
Oncologista clínica pela Faculdade do ABC
Oncologista clínica do Hospital Sírio Libanês São Paulo
Pós graduação em Cuidados Paliativos pelo Hospital Sírio Libanês