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SBOC REVIEW

Nivolumabe mais ipilimumabe versus nivolumabe em pacientes previamente tratados com carcinoma de pulmão escamoso estádio IV – o estudo randomizado fase 3 Lung-MAP S1400I

Resumo do artigo:

Neste estudo de fase 3 multicêntrico, aberto e randomizado, foram selecionados pacientes com carcinoma escamoso de pulmão avançado histologicamente comprovados e com doença mensurável, performance Zubrod 0 ou 1, previamente expostos a quimioterapia com platina (primeira linha ou pelo menos 1 ano após tratamento de intenção curativa) e não candidatos a sub-estudos guiados por biomarcadores. Foram excluídos pacientes com uso recente de corticoides, imunossupressores, exposição prévia a drogas co-estimuladoras de linfócitos T ou checkpoints imunes, bem como pacientes portadores ou sob risco de reativação de doença autoimune, HIV, hepatite B ou C ou doença intersticial pulmonar.

Foram randomizados 1:1 para nivolumabe 3 mg/kg a cada 2 semanas com ou sem ipilimumabe 1 mg/kg a cada 6 semanas, e estratificados por sexo e número de terapias prévias. A avaliação de resposta ocorria a cada 6 semanas por 1 ano e a cada 3 meses após. O tratamento era mantido até progressão de doença ou toxicidade limitante e foi permitida continuidade de tratamento após progressão se benefício clínico na avaliação do investigador. O desfecho primário foi sobrevida global (SG) e os desfechos secundários foram: sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador, resposta por RECIST 1.1 e toxicidade (PRO-CTCAE versão 4.03). O tamanho da amostra calculada foi de 332 pacientes, para obter poder de 90% para detectar razão de risco de 0,67 com log-rank unicaudado com nível de significância estatística de 0,025. O estudo foi encerrado por futilidade em abril de 2018 em análise interina pré-planejada, com valor de significância estatística de 0,0025.

Foi realizada análise pré-planejada de biomarcadores em pacientes com níveis de PD-L1 maior ou igual a 5% e carga mutacional tumoral maior ou igual a 10 mutações/Mb, bem como análise exploratória post-hoc em subgrupos de PD-L1 e carga mutacional tumoral.

Foram incluídos 252 pacientes com mediana de 68 anos de idade, sendo 2/3 do sexo masculino, 82% brancos, 70% com performance Zubrod 1, 60% ex-tabagistas, e 60% submetidos a uma linha de tratamento. Desses pacientes, 125 foram randomizados ao tratamento em combinação e 127 a nivolumabe isolado.

A SG mediana foi de 10 meses no grupo ipi/nivo e 11 meses para nivolumabe, com razão de risco (RR) de 0,87 (IC 95% 0,66-1,16 p=0,34). A SLP analisada pelo investigador foi de 3,8 meses na combinação e 2,9 meses em nivolumabe isolado, com RR de 0,80 (IC 95% 0,61-1,03 p=0,09). A taxa de resposta por RECIST foi 18% com ipi/nivo e 17% com nivolumabe. A mediana de duração de resposta foi 28,4 meses com ipi/nivo e 9,7 meses com nivolumabe.

Toxicidades de grau maior ou igual a 3 ocorreram em 39,5% no grupo ipi/nivo e 33,3% no nivolumabe, com descontinuação de tratamento em 25% e 15%, respectivamente. No grupo ipi/nivo, os eventos mais comuns foram fadiga (8,9 vs 5,7%), e pneumonite (7,3% vs 4,9%). Houve 3 mortes no grupo ipi/nivo e uma com nivolumabe. Eventos adversos imuno-mediados ocorreram em 66% dos pacientes em ipi/nivo e 59% com nivolumabe.

Os níveis de carga mutacional tumoral e o escore de PD-L1 não se correlacionaram entre si e o tratamento não foi benéfico em sobrevida nos subgrupos pré-especificados. Análises exploratórias subsequentes mostraram possível sobrevida maior para ipi/nivo em comparação a nivolumabe em pacientes com carga mutacional tumoral ≥10 mutações/Mb e PD-L1<1% (RR 0,37 com IC 95% 0,15-0,89 p=0,02), mas prejuízo em pacientes com carga mutacional tumoral <10 mutações/Mb e PD-L1<1% (HR=2,46 com IC 95% 0,95-6,34 p=0,06).

 

Gettinger, S. N., Redman, M. W., Bazhenova, L., Hirsch, F. R., Mack, P. C., Schwartz, L. H., Bradley, J. D., Stinchcombe, T. E., Leighl, N. B., Ramalingam, S. S., Tavernier, S. S., Yu, H., Unger, J. M., Minichiello, K., Highleyman, L., Papadimitrakopoulou, V. A., Kelly, K., Gandara, D. R., & Herbst, R. S. (2021). Nivolumab Plus Ipilimumab vs Nivolumab for Previously Treated Patients With Stage IV Squamous Cell Lung Cancer - The Lung-MAP S1400I Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA oncology, e212209. Advance online publication. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.2209.
Nivolumabe mais ipilimumabe versus nivolumabe em pacientes previamente tratados com carcinoma de pulmão escamoso estádio IV – o estudo randomizado fase 3 Lung-MAP S1400I.

 

Comentário da avaliadora científica:

A adição de ipilimumabe a nivolumabe acrescenta benefício em pacientes com melanoma e, atualmente, dados dos estudos CheckMate 9LA (publicação de 2020) e CheckMate 227 (publicação de 2019, atualizados na ASCO 2021) também demonstraram benefício desta combinação em primeira linha de tratamento de CPCNP. O estudo Lung-MAP S1400I selecionou pacientes não candidatos a sub-estudos guiados por biomarcadores para avaliar adição de ipilimumabe ao nivolumabe no carcinoma escamoso de pulmão avançado e previamente tratados com quimioterapia com platina, sem imunoterapia. Não houve benefício na estratégia de combinação de imunoterapia nessa população. Até o momento não há imunoterapia em segunda linha para pacientes previamente expostos durante a primeira linha e estudos de imunoterapia de resgate são aguardados em resistência primária ou adquirida.

Dados de estudos prévios apontavam benefício de ipilimumabe e nivolumabe em CPCNP com alta carga mutacional. No Lung-MAP S1400I, demonstrou-se benefício de combinação em pacientes com alta carga mutacional e sem expressão de PD-L1, enquanto pacientes com baixa carga mutacional tumoral e sem expressão de PD-L1 tiveram maior benefício com nivolumabe isolado, apontando a necessidade de selecionar pacientes que se beneficiam da adição de agentes anti-CTLA-4.

 

Avaliadora científica:

Dra. Fernanda Fujiki
Oncologista clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)
Oncologista clínica no ICESP e no Hospital Rede D’Or São Luiz Anália Franco