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Nivolumabe mais quimioterapia neoadjuvante no câncer de pulmão ressecável
Resumo do artigo:
Após os estudos da última década mudarem o padrão de tratamento no cenário paliativo do carcinoma de pulmão de células não-pequenas (CPCNP), era aguardada a tentativa em se utilizar a imunoterapia também na doença localizada. O estudo CheckMate 816, publicado em 11 de abril de 2022 no NEJM, avaliou o papel do nivolumabe no cenário neoadjuvante no CPCNP ressecável.
Foi um estudo fase 3, aberto, internacional, randomizado (1:1), que recrutou 358 pacientes com CPCNP estádio IB a IIIA (7ª edição da AJCC) para receber quimioterapia neoadjuvante baseado somente em esquema duplo com platina, ou associado à nivolumabe 360 mg a cada 3 semanas por 3 ciclos, seguido de cirurgia de ressecção em até 6 semanas do término. Os desfechos primários foram resposta patológica completa (pRC) e sobrevida livre de eventos (SLE), enquanto sobrevida global (SG) era um desfecho secundário chave.
Os grupos de intervenção foram equilibrados: em números aproximados, a mediana de idade em torno de 65 anos, 70% do sexo masculino, 65% ECOG-PS 0, 90% com histórico de tabagismo, 60% estadio IIIA, 50% não-escamoso, 40% PD-L1 <1%, e 70% receberam esquema baseado em cisplatina.
Após um seguimento mínimo de 21 meses, os dados publicados da primeira análise interina pré-planejada apresentam mediana de SLE de 31,6 meses (IC 95%, 30,2 a NA) para o braço com nivolumabe e 20,8 meses (IC 95%, 14 a 26,7) para o braço controle (HR 0,63; IC 97,38%, 0,43 a 0,91; p = 0,005). Ainda como desfecho primário, obteve-se uma taxa de pRC de 24% (IC 95%, 18 a 31) e 2,2% (IC 95%, 0,6 a 5,6), respectivamente (OR 13,94; IC 99%, 3,49 a 55,75; p <0,001).
Esses resultados foram consistentes nos principais subgrupos analisados, destacando maior benefício no estádio IIIA e na histologia não-escamosa. Ao analisar o PD-L1, a magnitude de ganho foi proporcional ao aumento de expressão encontrado. Nessa primeira análise não foi alcançada a mediana de SG para os dois braços, apesar de uma maior tendência de benefício para nivolumabe.
Em relação aos desfechos cirúrgicos, 83,2% dos pacientes no braço com nivolumabe prosseguiram para cirurgia, comparado a 75,4% no braço com somente quimioterapia. No grupo da imunoterapia, foi menor a mediana de tempo cirúrgico, maior o emprego de cirurgia minimamente invasiva e menor a frequência de pneumectomia.
Eventos adversos grau 3 ou 4 foram 33,5% para o braço intervenção com nivolumabe e 36,9% para o controle, sendo neutropenia o mais comum em 8,5% e 11,9%, respectivamente. Eventos adversos imunomediados foram em sua maioria grau 1 e 2, destacando-se rash cutâneo em 8,5%.
Os autores concluem que o uso de nivolumabe com quimioterapia neoadjuvante por 3 ciclos foi seguro e sem prejuízos à cirurgia, com ganho em SLE e pRC no CPCNP ressecável, o que resultou também na aprovação pelo FDA no estadio IB a IIIA nos Estados Unidos.
Forde PM et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Eng J Med. Published online April 11, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2202170.
Nivolumabe mais quimioterapia neoadjuvante no câncer de pulmão ressecável.
Comentário do avaliador científico:
O CheckMate 816 inicia uma nova era no tratamento dos pacientes com CPCNP localizado, ao consolidar dados de estudos prévios de fase 2 de nivolumabe no cenário neoadjuvante. Somado aos recentes estudos de adjuvância com imunoterapia e terapia alvo (IMpower 010, ADAURA), ao mesmo tempo em que se ampliam as possibilidades terapêuticas, também modifica o fluxo de abordagem para o oncologista.
Novamente, fica clara a importância das discussões multidisciplinares entre oncologistas clínicos, radiologistas, radio-oncologistas e cirurgiões torácicos, em determinar a melhor estratégia de tratamento. Consequentemente, os limites de ressecabilidade entrarão em discussão, com mais possíveis candidatos para o emprego de nivolumabe neoadjuvante. Porém, é importante destacar o dado de maior benefício para o estadio IIIA, sendo essa a mesma população do estudo PACIFIC, com dados consolidados de ganho de SG.
Outro dado a salientar foi a exclusão de pacientes com mutação ativadora do EGFR e ALK. Isso reforça a importância da inclusão de análise molecular já para o paciente com doença inicial, o que pode ser um desafio para a prática em todas as localidades.
Por fim, após os animadores resultados publicados com ganho em pRC e SLE, aguardam-se os dados de SG, ainda imaturos. Como perspectiva, outros estudos nesse cenário são aguardados para reafirmar o papel da imunoterapia neoadjuvante (CheckMate 77T, KEYNOTE-671, IMpower030, AEGEAN) para o paciente com CPCNP localizado.
Avaliador científico:
Dr. Lucas F. Uratani
Residência em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – ICESP
Oncologista Clínico do Hospital Universitário Evangélico Mackenzie e da Oncologia D’Or do Hospital Santa Cruz – Curitiba/PR