SBOC REVIEW
Nova opção de tratamento para câncer de pulmão metastático com rearranjo em ALK
Resumo do artigo:
Os rearranjos de ALK são responsáveis por 3–9% dos casos de câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC). O alectinibe, um inibidor de tirosina quinase (TKI) anti-ALK de segunda geração, demonstrou uma sobrevida livre de progressão (SLP) prolongada em comparação ao crizotinibe. No entanto, apesar da eficácia inicial dos ALK-TKIs, o desenvolvimento de resistência aos medicamentos e a subsequente progressão da doença ocorrem inevitavelmente, sendo o sistema nervoso central (SNC) um local comum de recidiva. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) desempenha um papel crucial na promoção do crescimento tumoral primário e da metástase em câncer de pulmão não pequenas células.
Com base em achados pré-clínicos, o bloqueio duplo da sinalização de ALK e VEGF potencializa os efeitos antitumorais e supera a resistência. Em um estudo de fase I/II, a combinação de alectinibe e bevacizumabe demonstrou segurança em pacientes com CPNPC com rearranjo em ALK, incluindo aqueles com metástases cerebrais basais. Dada a segurança e a tolerabilidade promissoras dessa combinação, este estudo investiga se a combinação de alectinibe com bevacizumabe pode retardar os mecanismos de resistência em CPNPC avançado com rearranjo em ALK.
O ALEK-B é um estudo de fase 2, aberto, de braço único e centro único (Instituto Nacional de Cancerología do México) que avaliou o uso de alectinibe (600 mg duas vezes ao dia) e bevacizumabe (15 mg/kg a cada 3 semanas) em pacientes com CPNPC avançado com rearranjo em ALK confirmado por sequenciamento de nova geração (NGS). O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão em 12 meses. Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (TRO), sobrevida livre de progressão intracraniana (SLPic), segurança e qualidade de vida (QV) relatada pelo paciente.
Entre abril de 2020 e agosto de 2022, 41 pacientes foram incluídos, incluindo 17,1% com metástases cerebrais. Em 14 de dezembro de 2023, com um acompanhamento mediano de 34,5 meses, a taxa de sobrevida livre de progressão em 12 meses foi de 97,1% (IC 95%: 92,6-100). As taxas de SLP e SG em 36 meses foram de 64,2% (IC 95%: 56,1-85,2) e 87,9% (IC 95%: 74-96,6), respectivamente. A TRO foi de 100% e a taxa de SLPic em 36 meses foi de 87,8% (IC de 95%: 74,0-96,6).
Eventos adversos de grau 3-4 ocorreram em 46,3% dos pacientes, mais comumente proteinúria e hepatotoxicidade, sem eventos fatais relatados. A descontinuação definitiva do bevacizumabe foi observada em 18 pacientes (43,9%), que continuaram com alectinibe como monoterapia.
A qualidade de vida melhorou significativamente em relação ao início do estudo, aos 12 meses e foi mantida ao longo de 36 meses.
Portanto, a adição de bevacizumabe ao alectinibe prolongou significativamente a SLP e preveniu eventos sistêmicos e de progressão precoce no SNC em pacientes com CPNPC avançado com rearranjo em ALK. Embora o perfil de toxicidade tenha sido maior do que o esperado, não foram relatados danos permanentes ou mortes relacionadas ao tratamento. Esses achados corroboram a necessidade de um ensaio clínico randomizado de fase III para determinar definitivamente se a adição de um antiangiogênico a um TKI de segunda ou mesmo de terceira geração oferece benefícios significativos em relação à monoterapia com ALK-TKI.
Comentário da avaliadora científica:
O estudo ALEK-B demonstrou que a combinação de alectinibe com bevacizumabe melhora significativamente os resultados de taxa de resposta objetiva e sobrevida livre de progressão, especialmente intracraniana em CPNPC não previamente tratado se correlacionado com os dados do estudo ALEX em que o alectinibe foi utilizado em monoterapia. Os resultados sugerem que a adição de bevacizumabe pode retardar os mecanismos iniciais de resistência associados aos ALK-TKIs de segunda geração.
No entanto, o desenho de braço único e o tamanho relativamente pequeno da amostra do estudo limitam conclusões definitivas. Além disso, a alta taxa de descontinuação do bevacizumabe levanta questões sobre a dosagem e a duração ideais do antiangiogênico.
Fica o questionamento se essa abordagem combinada também poderia aumentar a eficácia de inibidores de ALK de terceira geração, como o lorlatinibe, que demonstrou taxas impressionantes de sobrevida livre de progressão no estudo CROWN.
Em conclusão, os resultados do estudo ALEK-B justificam uma investigação mais aprofundada em um ensaio clínico randomizado e controlado que avalie o uso de alectinibe e bevacizumabe neste cenário.
Citação: Arrieta O, Lara-Mejía L, Rios-Garcia E. et al. Alectinib in combination with bevacizumab as first-line treatment in ALK-rearranged non-small cell lung cancer (ALEK-B): a single-arm, phase 2 trial. Nat Commun. 2025 May 16;16(1):4553. doi: 10.1038/s41467-025-59744-9.
Avaliadora científica:
Dra. Natália Guerra de Oliveira
Oncologista Clínica pelo Hospital São Lucas da PUCRS – Porto Alegre/RS
Oncologista Clínica na Santa Casa de Porto Alegre – Porto Alegre/RS
Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB
Instagram: @nataliaguerraonco
Cidade de atuação: Porto Alegre/RS
