SBOC REVIEW

Resumo:

O glioblastoma é o tumor primário cerebral mais agressivo, com prognóstico reservado e carece de terapias eficazes, especialmente em casos recorrentes. As células T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T) têm mostrado eficácia em neoplasias malignas hematológicas refratárias, mas sua aplicação em tumores sólidos como o glioblastoma ainda é um desafio, pois heterogeneidade tumoral e microambiente imunossupressor são fatores limitantes.

Em um estudo anterior, a infusão periférica de células CAR-T específicas para o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) variante III (CART-EGFRvIII) mediou de forma segura efeitos no alvo em pacientes com glioblastoma, entretanto, respostas radiológicas não foram verificadas. Para superar esses desafios, foi desenvolvido um produto de células T (CARv3-TEAM-E) que alveja o EGFRvIII através de um CAR de segunda geração, enquanto também secreta moléculas de anticorpos que interagem com células T (TEAMs) contra o EGFR de tipo selvagem, frequentemente expresso no glioblastoma, mas ausente no tecido cerebral normal. Estudos pré-clínicos apontam que essa estratégia pode ser eficaz no tratamento de tumores heterogêneos. Partindo desta premissa, o estudo de fase 1, INCIPIENT, foi conduzido para avaliar a segurança de CARv3-TEAM-E T cells em pacientes com glioblastoma recorrente.

INCIPIENT foi um ensaio não randomizado, aberto, de uma única instituição, no qual incluiu pacientes adultos com glioblastoma recorrente, positivo para EGFRvIII, documentados patologicamente como grau 4. Os pacientes elegíveis deveriam ter pelo menos 1 lesão com pelo menos 10 mm de diâmetro na ressonância magnética. Foram incluídos três pacientes. Todos haviam sido tratados previamente com protocolo padrão de radioterapia e quimioterapia com temozolomida e foram inclusos após a recorrência da doença. Os três participantes do estudo receberam a infusão intraventricular de CARv3-TEAM-E em dose única. Em relação à segurança, não foram observados efeitos tóxicos limitantes de dose, embora eventos adversos de grau 3, como encefalopatia e fadiga, tenham sido relatados em 2 pacientes. Febre foi um evento adverso comum, com pico nos segundo dia pós-infusão, porém manejável com anakinra. Um dos pacientes faleceu no dia 63 após a descontinuação da terapia, mas em decorrência de perfuração intestinal, não relacionada ao CARv3-TEAM-E.

Observou-se uma regressão tumoral significativa em poucos dias nos três pacientes, incluindo uma quase resposta completa em um dos casos, embora tenha sido transitória em dois deles. A análise de biópsia líquida mostrou redução dos níveis de EGFRvIII e EGFR ao longo do tempo, sugerindo atividade antitumoral.

Além disso, observou-se resposta em um participante sem expressão de EGFRvIII, destacando o potencial terapêutico do CARv3-TEAM-E mesmo em tumores sem essa expressão. No entanto, a progressão tumoral em dois participantes reforça a necessidade de estratégias para aumentar a durabilidade da resposta, como a combinação com quimioterapia.
Este estudo demonstra a promessa do CARv3-TEAM-E como terapia do glioblastoma e destaca a importância de estudos futuros para otimizar sua eficácia a longo prazo.

Comentário do avaliador científico:

A terapia com células CAR-T tem apresentado uma mudança de paradigma nas neoplasias hematológicas. Trazer esses avanços para o cenário dos tumores sólidos é um desafio devido à heterogeneidade tumoral, ao microambiente imunossupressor e às dificuldades em encontrar antígenos específicos e seguros. O estudo INCIPENT demonstra que a atividade antitumoral mediada por CAR-T pode ser rapidamente obtida em pacientes com glioblastoma, mesmo naqueles com doença recorrente e avançada. Células CARv3-TEAM-E apresentaram perfil de segurança adequado, com eventos adversos manejáveis. O estudo evidencia a possibilidade de que múltiplos antígenos de superfície podem ser atingidos simultaneamente com o uso de células CAR-T e confirma o EGFR como um alvo terapêutico em glioblastomas. Apesar das respostas significativas e rápidas, dois dos três pacientes evoluíram com progressão, o que pode estar relacionado a uma persistência limitada das células CARv3-TEAM-E com o passar do tempo. Os resultados são promissores, considerando principalmente a agressividade e escassez de tratamentos para o glioblastoma, porém, mais estudos são necessários para assegurar respostas duradouras.

Citação: Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, et al. Intraventricular CARv3-TEAM-E T cells in recurrent glioblastoma. N Engl J Med. Published online March 13, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2314390

Avaliador científico:

Dra. Ana Carolina Branco.

Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital de Câncer de Pernambuco – Recife/PE

Mestrado em Genética e Biologia Molecular pela Universidade Federal de Pernambuco.

Oncologista clínica do Grupo Oncoclinicas e Hospital de Câncer de Pernambuco – Recife/PE.

Cidade de atuação: Recife/PE.