SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O câncer de mama é a neoplasia maligna mais comum em mulheres nos Estados Unidos, sendo a terapia endócrina (isolada ou combinada a outros agentes) parte importante do tratamento em pacientes com receptor de estrogênio (RE) positivo. Mutações adquiridas no receptor de estrogênio (ESR1) foram descritas em pacientes submetidas ao uso de inibidores de aromatase, as quais conferem atividade constitutiva e independente de ligante do RE. Tais mutações ESR1 levam à resistência endócrina, surgimento de metástases e resultados desfavoráveis, além evolução com características semelhantes aos subtipos basais.

Três inibidores de ciclina 4 e 6 (iCDK4/6) são aprovados pelo FDA para tratamento de doenças com RE+/HER2-, sendo que o Abemaciclibe é capaz de inibir outras quinases, que foram especialmente implicadas na resistência ao iCDK4/6.

Lasofoxifeno é um antagonista do receptor estrogênico de mama de última geração que inativa o receptor através da modificação da conformação constitutiva para a antagonista. Em modelos pré-clínicos de câncer de mama com mutação ESR1, o lasofoxifeno exibiu superior atividade antitumoral em comparação com fulvestranto sozinho ou combinado com palbociclibe.

Foram incluídas nesse estudo pacientes em pré e pós menopausa com câncer de mama e doença localmente avançada e/ou metastática, RE+/HER2-, com progressão a uma ou duas linhas de terapia endócrina (incluindo inibidor de ciclina), identificação de mutação em ESR1 em DNA tumoral circulante, PS 0 ou 1 e com adequada função orgânica.

As pacientes receberam Lasofoxifeno 5 mg/ dia e Abemacilibe 150 mg duas vezes ao dia, continuados até evidência de progressão de doença, morte, toxicidade inaceitável ou retirada do estudo. O desfecho primário do estudo era segurança e tolerância à combinação de lasofoxifeno e abemaciclibe. Os desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão, benefício clínico por mais de 24 semanas, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, tempo de resposta e farmacocinética.

Foram incluídas 29 pacientes, sendo que 96,6% havia recebido inibidor de CDK4/6 com progressão de doença. Houve uma mediana de 2 linhas de terapia endócrina prévia e 48,3% já haviam recebido quimioterapia no cenário metastático. Os efeitos adversos mais comuns grau 1/2 foram diarreia, fadiga, náuseas e vômitos e ocorreram em grau 3/4 em 51,7% das pacientes, sem ocorrência de mortes durante o estudo.

A sobrevida livre de progressão mediana foi de 56 semanas (IC 95%, 31,9-não estimável). Das 18 pacientes com doença mensurável, 10 (55,6%) apresentaram resposta parcial (IC 95%, 33,7%-75,4%). A mediana de tempo de duração resposta foi de 24,6 semanas. Houve redução da circulação de DNA tumoral com mutação ESR1 em 80,8% das pacientes na semana 4.

O estudo demonstrou que a combinação de Lasofoxifeno e Abemaciclibe apresentou segurança e tolerância aceitáveis, além de atividade antitumoral robusta nas pacientes portadoras de câncer de mama RE+/HER2- com mutação adquirida ESR1 e já submetidas à terapia com inibidor de ciclina. A combinação apresentou sobrevida livre de progressão clinicamente significativa, além de reduzir a circulação de DNA tumoral ESR1. A incidência de eventos adversos com a combinação foi consistente com o previamente reportado individualmente em cada agente, sendo os eventos adversos mais frequentemente reportados nesse estudo relacionados à toxicidade já relatada em outros estudos de abemaciclibe, o que sugere que

Lasofoxifeno não aumenta a incidência de eventos adversos.

Comentário do avaliador científico:

Lasofoxifeno em combinação com Abemaciclibe demonstrou atividade em pacientes já submetidas à terapia prévia com inibidor de ciclina, que adquiriram mutação ESR1, sabidamente relacionada à resistência endócrina e desfechos desfavoráveis. Trata-se de população extensa no cenário do câncer de mama, merecedora de novas terapias com benefício clinicamente comprovado.

A taxa de eventos adversos foi semelhante à já observada em estudos de Abemaciclibe isolado, demonstrando que não houve acréscimo de toxicidade com Lasofoxifeno. Além disso, foi observado ganho significativo de sobrevida livre de progressão com a combinação, além da identificação de resposta parcial de doença mensurável na maioria das pacientes e redução da circulação de DNA tumoral com mutação ESR1 após 4 semanas de tratamento.

A eficácia preliminar nesse estudo de fase 2 será avaliada no estudo de fase 3 já em andamento, Elaine 3, que compara Lasofoxifeno e Abemaciclibe com Fulvestranto e Abemaciclibe, em pacientes com mesmo perfil avaliado nesse estudo que tenham apresentado progressão de doença após tratamento de primeira linha com inibidor de aromatase e ribociclibe/abemaciclibe.

Citação: Open-label, phase 2, multicenter study of lasofoxifene (LAS) combined with abemaciclib (Abema) for treating pre- and postmenopausal women with locally advanced or metastatic ER+/HER2− breast cancer and an ESR1 mutation after progression on prior therapies. Authors: Senthil Damodaran, et al. Publication: Journal of Clinical Oncology. Volume 40, Number 16_suppl.https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.10

Avaliador Científico:

Ana Olivia Oliveira de Camargo

Oncologista clínica do Hospital Dilson Godinho

Montes Claros – MG