SBOC REVIEW
Olaparibe como terapia de manutenção em pacientes com câncer de ovário recidivado platino-sensível e mutação de BRCA1 / 2 (SOLO2 / ENGOT-Ov21): uma análise final de um estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo
Resumo do artigo:
Neste estudo duplo-cego, randomizado, de fase 3, o medicamento oral olaparibe foi comparado a placebo em pacientes com câncer de ovário recidivado. Foram incluídos tumores serosos ou endometrioide de alto grau, incluindo primário de peritônio ou trompa de Falópio, histologicamente confirmados. Os pacientes receberam pelo menos duas linhas anteriores de quimioterapia à base de platina, com resposta objetiva após o regime terapêutico mais recente (resposta parcial ou completa, de acordo com RECIST ou níveis de CA-125), e tinham doença sensível à platina após a penúltima linha de quimioterapia antes do recrutamento. Embora os pacientes com quaisquer mutações somáticas ou germinativas BRCA1 / 2 fossem elegíveis para randomização, todos os indivíduos designados aleatoriamente no estudo carreavam uma mutação BRCA1 / 2 da linhagem germinativa.
Os pacientes foram randomizados na porporção 2:1 para receber olaparibe 300 mg VO de manutenção ou placebo, dentro de 8 semanas após a última dose de quimioterápico. Os fatores de estratificação foram resposta à quimioterapia anterior (completa vs parcial) e duração do intervalo sem platina (>6-12 meses vs >12 meses). O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP); os desfechos secundários foram a sobrevida global (SG), tempo desde a randomização até a primeira terapia subsequente ou morte, tempo até a segunda terapia subsequente, e tempo até descontinuação do tratamento ou morte, duração total do tratamento com olaparibe, segurança e tolerabilidade.
A SLP foi testada primeiro na análise múltipla pré-especificada, o tempo para a segunda progressão testado quando a hipótese nula de SLP fosse rejeitada e a SG testada quando os resultados para os endpoints de SLP fossem significativos. Os resultados de sobrevida para as duas intervenções foram comparados usando um teste de log-rank estratificado e com nível de significância de 5% (bicaudado). Os HRs e IC de 95% foram calculados com modelos de riscos proporcionais de Cox estratificado, e realizadas análises de subgrupo post-hoc.
Foram incluídos 295 pacientes, com características bem equilibradas entre os dois grupos: 97% apresentava mutação germinativa em BRCA1/2 e 3% teve resultado discordante por teste local e Myriad. A SG mediana foi de 51,7 meses com olaparibe (IC 95% 41,5-59,1) e 38,8 meses com placebo (IC 95% 31,4-48,6), com HR 0,74 (IC 95% 0,54-1,00; p=0,054) não ajustado para crossover. Os resultados também favoreceram o grupo olaparibe na análise exploratória pré-especificada de SG ajustada para terapia com inibidor de PARP subsequente no grupo placebo, bem como na análise de sensibilidade pré-especificada em 286 pacientes com mutação germinativa BRCA1 / 2 confirmada pelo teste Myriad (HR 0,11, IC 95% 0,52-0,97; p=0,031).
Anemia foi o evento adverso maior ou igual a grau 3 mais comum (21% vs 2%). Os eventos graves relacionados ao tratamento ocorreram em 26% dos pacientes que receberam olaparibe contra 8% do grupo placebo e, dentre os mais comuns, observou-se anemia, obstrução intestinal, síndrome mielodisplásica, constipação e obstrução do intestino delgado. Os eventos adversos levaram à interrupção de dose do olaparibe em 50% dos pacientes (vs 19% com placebo), redução de dose em 28% (vs 3%) e descontinuação do tratamento em 17% (vs 3%).
BPoveda Andrés et al. Lancet Oncol. 2021 Mar. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Advance online publication. doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00073-5.
Olaparibe como terapia de manutenção em pacientes com câncer de ovário recidivado platino-sensível e mutação de BRCA1 / 2 (SOLO2 / ENGOT-Ov21): uma análise final de um estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo.
Comentário da avaliadora científica:
Olaparibe é um inibidor oral da atividade enzimática de PARP que provoca aumento da formação de complexos PARP-DNA, resultando em danos ao DNA e morte celular. A droga se mostrou efetiva em todas as análises ajustadas, com discreto aumento da toxicidade, conhecida e manejável.
O estudo mostrou relevância clínica, com ganho de 12,9 meses de SG quando comparado ao placebo, sem significância estatística. Isto pode ser explicado pelo crossover e terapias usadas após a progressão (38% no braço placebo e 10% no braço olaparibe receberam inibidor de PARP como terapia subsequente).
O benefício do uso precoce do olaparibe foi corroborado por outros estudos, como SOLO-1 e PAOLA-1. As limitações do SOLO-2 foram a randomização apenas de pacientes com mutações germinativas e a natureza post-hoc de algumas análises.
O olaparibe de manutenção já é aprovado no cenário do carcinoma de ovário recidivado, platino sensível, independente de mutação BRCA. Os dados do SOLO-2, mostrando o benefício em paciente com mutação de BRCA 1/2, encorajando o uso neste cenário. Porém, é prudente associar dados robustos com significância estatística para agregar maior consistência no emprego da droga.
Avaliadora científica:
Dra. Isabella Morais Tavares
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital do Câncer Uopeccan Cascável - PR
Oncologista Clínica da Clínica Oncoclin e do Hospital do Câncer Uopeccan Umuarama - PR
Mestre e Doutoranda pela Universidade Paranaense e Observership em tumores gastrointestinais na Georgetown University
