SBOC REVIEW
Pembrolizumabe adjuvante versus observação no carcinoma urotelial músculo-invasivo
Resumo do artigo:
O carcinoma urotelial músculo-invasivo é uma doença agressiva e com altas taxas de recaída pós-cirúrgica. Embora o tratamento padrão e com benefício de sobrevida global seja a cirurgia de cistectomia radical associada à estratégia de quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante), muitos pacientes não são aptos ao tratamento quimioterápico, seja por não serem elegíveis a platina ou mesmo por perderem performance após o tratamento cirúrgico inicial – situações que aumentam o risco de recidiva, especialmente na população com critérios patológicos que configuram uma doença de maior risco.
O estudo AMBASSADOR (Alliance A031501) é um ensaio clínico de fase 3, aberto, multicêntrico e randomizado que investigou o uso de pembrolizumabe como terapia adjuvante em pacientes com carcinoma urotelial músculo-invasivo de alto risco após cirurgia radical. Este estudo comparou a eficácia do pembrolizumabe, um inibidor de checkpoint imunológico (ICI), com a observação em termos de sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG), buscando responder se haveria benefício de acrescentar tal tratamento para este grupo.
Foram considerados de alto risco os pacientes que possuíam ao menos uma das seguintes características: estadiamento patológico pT3, presença de linfonodo positivo (pN+) ou margens positivas para os operados primariamente. Dentre os pacientes que foram submetidos à quimioterapia neoadjuvante, considerou-se estadiamento patológico ypT2 ou superior, presença de linfonodo positivo (ypN+) ou margens positivas. Seguindo tais critérios, foram selecionados 702 pacientes – 354 foram randomizados para receber pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas por um ano (18 ciclos totais) e 348 foram submetidos apenas à observação.
Os resultados mostraram que o pembrolizumabe aumentou significativamente a SLD em comparação com a observação. A mediana foi de 29,6 meses no grupo do pembrolizumabe versus 14,2 meses no grupo de observação (HR para progressão da doença ou morte, 0,73; IC 95%, 0,59 a 0,90; P bilateral = 0,003), indicando que o ICI reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 27% em comparação com a observação. Além disso, o benefício da sobrevivência livre de doença foi observado independentemente do estado do ligante de morte programada 1 (PD-L1) dos pacientes (HR 0,71; IC 95%, 0,53 a 0,95). Ainda não há dados de sobrevida global.
Eventos adversos de grau 3 ou superior ocorreram em 50,7% dos pacientes no grupo do pembrolizumabe, em comparação com 31,6% no grupo de observação, sendo os mais frequentes no grupo do ICI: fadiga (47,3%), prurido (22,4%), diarreia (20,6%) e hipotireoidismo (20,0%). Foram registrados cinco eventos adversos de grau 5 atribuídos ao ICI, incluindo um caso de insuficiência respiratória e um de insuficiência multiorgânica. Isso reforça que, embora o pembrolizumabe tenha se mostrado positivo nesse estudo para SLD, também foi associado a uma taxa mais alta de eventos adversos graves em comparação com a observação.
Comentários do avaliador científico:
O estudo AMBASSADOR (Alliance A031501) trata-se de mais um trabalho visando reforçar o racional oncológico de administrar imunoterapia adjuvante com o intuito de reduzir a recidiva do carcinoma urotelial de alto risco operado. Esse propósito já havia sido explorado previamente com o estudo de fase III Checkmate 274 – estudo positivo para SLD que aguarda dados de SG – que utilizou outro ICI, o nivolumabe, comparado a placebo no mesmo perfil de pacientes de alto risco previamente operados, submetidos ou não à quimioterapia neoadjuvante. Outro trabalho, o IMvigor010, com o uso do atezolizumabe, apresentou resultado negativo.
Devido publicação anterior, a aprovação do nivolumabe para este cenário pelo FDA (Food an Drug Administration) ocorreu ainda durante o recrutamento do estudo Alliance o que levou a um número relativamente alto (cerca de 33%) dos pacientes do grupo observação a declinarem do estudo, comprometendo a análise de sobrevida global. Embora não seja possível comparar as diferentes estratégias de imunoterapia nesse cenário e ocorram diferenças metodológicas entre os estudos (comparação da intervenção com observação no Alliance e com placebo no Checkmate 274), bem como de características percentuais entre as populações dos subgrupos recrutadas, ambos os estudos são positivos e mantém um HR em torno de 0,70, mostrando benefícios clínicos semelhantes. As medianas de SLD em meses maiores no estudo Alliance podem ter relação com o maior número percentual de pacientes submetidos a neoadjuvância em sua população recrutada, o que pode ter induzido a um ambiente tumoral mais imunogênico, tornando a imunoterapia mais efetiva e explicando, por exemplo, um benefício relevante mesmo na população PD-L1 negativa, ao passo do benefício mais relevante na população PD-L1 positiva no estudo do Checkmate 274.
Embora o uso de ICI seja uma estratégia a ser considerada nestes pacientes, o perfil de efeitos adversos não é desprezível, exigindo atenção. Dados de sobrevida global devem trazer uma nova luz sobre este tema, assim como novas ferramentas poderão ajudar a definir de forma mais precisa quais subgrupos serão melhor beneficiados, como por exemplo, a avaliação do DNA tumoral circulante (ct-DNA).
Citação:
Apolo AB, Ballman KV, Sonpavde GP, Berg SA, Kim WY, Parikh RA, et al. AMBASSADOR Alliance A031501: Phase III randomized adjuvant study of pembrolizumab in muscle-invasive and locally advanced urothelial carcinoma (MIUC) vs observation. J Clin Oncol. 2024 Feb 1;42(4_suppl):LBA531–LBA531. doi:10.1056/NEJMoa2401726.
Avaliador científico:
Dr. Artur Barbosa Lima
Oncologista no CPO-PB (Oncoclínicas) e Oncol – Campina Grande/PB
Oncologista Clínico pela Escola Paulista de Medicina-UNIFESP – São Paulo/SP
Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB
Instagram: @artur.barbosa.lima
Cidade de atuação: João Pessoa e Campina Grande/PB
