SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O câncer de mama triplo negativo se define pela ausência da expressão dos receptores hormonais e HER2 na imuno-histoquímica. A impossibilidade de uma terapia alvo-direcionada reservou durante muito tempo apenas a quimioterapia citotóxica como estratégia disponível, porém, geralmente com baixas taxas de respostas e sobrevida global reduzida. Claramente havia a necessidade de alternativas mais efetivas e com resultados mais duradouros.

O estudo KEYNOTE-355 (KN-355) é um estudo de fase 3, randomizado, duplo cego, que avaliou o benefício da incorporação do inibidor de checkpoint imune (ICI) pembrolizumbe a quimioterapia na primeira linha de tratamento do câncer de mama triplo negativo avançado.

Entre janeiro/2017 e junho/2018, 847 pacientes com câncer de mama triplo negativo avançado recidivado localmente inoperável ou à distância (pelo menos 6 meses após o término do tratamento adjuvante/neoadjuvante) ou metastático de novo foram randomizadas na proporção 2:1 para receber quimioterapia [taxano (nab-paclitaxel ou paclitaxel) ou carboplatina-gemcitabina] associada a pembrolizumbe ou placebo por até 35 ciclos (a quimioterapia poderia ser continuada a critério do investigador), progressão de doença ou toxicidade limitante.

Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) entre pacientes cujos tumores expressaram PD-L1 com CPS≥10, entre pacientes com tumores expressaram PD-L1 com CPS≥1 e na população por intenção de tratamento. Os desfechos secundários incluíram resposta objetiva, duração da resposta, controle de doença e segurança.

Com um follow-up de 44,1 meses, o estudo demonstrou que a incorporação do pembrolizumabe à quimioterapia se traduziu em ganho de 4,1 meses em SLP (previamente reportado: 9,7 vs. 5,6 meses – HR=0,65 – IC 95% 0,49 – 0,86; p=0,0012) e de 6,9 meses em SG (23 vs. 16,1 meses – HR=0,73 – IC 95% 0,55 – 0,95; p=0,0185) na população PD-L1 positiva CPS≥10. Na população com tumores com expressão de PD-L1 com CPS≥1 e população por intenção de tratamento o ganho de sobrevida não atingiu significância estatística.

Os eventos adversos sérios (grau ≥ 3) ocorreram em 68,1% no braço do pembrolizumabe + quimioterapia e 66,9% no braço do placebo + quimioterapia, com 2 óbitos associados ao uso da imunoterapia e nenhum ao placebo. Os sintomas mais frequentes ocorreram de forma similar em ambos os braços e estavam principalmente vinculados à quimioterapia. São eles: anemia, neutropenia, náusea, alopecia, fadiga e aumento de transaminases. Como era esperado, os eventos adversos imunorelacionados foram mais frequentes no braço do pembrolizumabe, com 26,5% das pacientes apresentando qualquer grau, porém apenas 5,3% manifestaram com forma mais severa. Os principais eventos imuno-mediados encontrados foram hipotireoidismo, hipertireoidismo, pneumonite, colite e reações cutâneas. Nenhum óbito foi associado a imunoterapia.

Com a atualização dos dados do KN-355 evidenciando também benefício em SG, a incorporação do pembrolizumabe à quimioterapia torna-se o novo padrão ouro na primeira linha de tratamento do câncer de mama triplo negativo avançado PD-L1 positivo (CPS≥10).

 

 

Cortes J, Rugo HS, Cecson QW, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med, 2022;387:217-26. doi:10.1056/NEJMoa2202809.
Pembrolizumabe associado à quimioterapia no Câncer de Mama Triplo Negativo Avançado.

 

Comentário do avaliador científico:

Enquanto observávamos uma evolução do tratamento do câncer de mama metastático luminal-like e HER2 positivo, com medianas de SG atingido aproximadamente 60 meses, isso não era visto no tumor triplo negativo avançado, que amargava uma expectativa de vida de menos de 15 meses com a utilização de quimioterapia.

Com o entendimento progressivo sobre a biologia do câncer de mama triplo negativo, do seu microambiente tumoral e sua imunogenicidade, uma série de estudos iniciais avaliaram o papel do ICI na doença avançada. De uma forma geral, observou-se que os melhores resultados foram alcançados quando utilizado em combinação com quimioterapia e em linhas mais precoces neste cenário. Tal conhecimento culminou nos estudos de fase 3, sendo os mais importantes, IMpassion130, IMpassion131 e KN-355.

Os estudos IMpassion130 e 131 avaliaram a incorporação do atezolizumabe à quimioterapia (nab-paclitaxel e paclitaxel, respectivamente). No IMpassion130 foi observado um ganho significativo em SLP (HR=0,62 IC 95% 0,49 – 0,78) na população PD-L1 positiva, definida por um escore de positividade pelo teste imuno-histoquímico SP142 ≥1% no infiltrado imune. Porém os dados de SG, apesar de clinicamente relevante (25,4 vs. 17,9 meses), foram apenas descritivos pois não atingiram significância na análise estatística hierárquica planejada. O estudo IMpassion131 teve seus resultados negativos, não sendo demonstrado benefício em SLP e SG da adição do atezolizumabe ao paclitaxel, tanto na população por intenção de tratamento assim como na PD-L1 positiva.

O estudo KN-355 foi o primeiro a demonstrar, de forma estatisticamente significativa, o benefício em SG da incorporação de ICI à quimioterapia no câncer de mama triplo negativo metastático, além do ganho em SLP e aumento da taxa de resposta. Porém este benefício fica restrito para pacientes portadoras de neoplasia de mama triplo negativo, com expressão de PD-L1 positiva com CPS≥10 e em primeira linha de tratamento para doença avançada/metastática.

 

Avaliador científico:

Dr. Cristiano Augusto Andrade de Resende
Residência em Oncologia Clínica pela Fundação Benjamin Guimarães – Hospital da Baleia, Belo Horizonte – MG
Oncologista clínico do Grupo Oncoclínicas
Coordenador do Serviço de Oncologia Mamária do Instituto Oncovida – Grupo Oncoclínicas – DF