SBOC REVIEW
Pembrolizumabe com Ipilimumabe ou Placebo para câncer de pulmão não pequenas células metastático com PD-L1 ≥ 50%: estudo randomizado, duplo-cego, fase III – KEYNOTE-598
Resumo do artigo:
O KEYNOTE-598, estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, avaliou o papel da adição do ipilimumabe ao pembrolizumabe (anticorpo anti-PD-1) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático (independente da histologia) com PD-L1 (TPS) ≥ 50%, não previamente tratados e sem mutação no EGFR ou translocação de ALK. Foram incluídos pacientes >18 anos, ECOG 0-1 e lesão mensurável. Foram excluídos pacientes com metástases em sistema nervoso central não tratadas, doença autoimune necessitando de tratamento nos últimos 2 anos, história de pneumonite que necessitou de corticoide sistêmico e radioterapia pulmonar nos últimos 6 meses antes do início do estudo. A avaliação do PD-L1 foi feito em um laboratório central e por imuno-histoquímica (IHQ) com o anticorpo 22C3 pharmDx.
Os pacientes (n=568) foram randomizados na proporção 1:1 para receber ipilimumabe 1 mg/kg a cada 6 semanas ou placebo por 18 ciclos. Todos pacientes receberam pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas por 35 ciclos. O tratamento foi continuado até progressão de doença ou toxicidade inaceitável.
Os desfechos primários do estudo foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP), as análises foram feitas por intenção de tratamento. Os desfechos secundários foram taxa de resposta objetiva, duração de resposta e segurança. Entre 2018 e 2019, 284 pacientes foram randomizados para o grupo experimental com ipilimumabe e 284 pacientes para o grupo do tratamento convencional. Foram estratificados pelo ECOG, região geográfica e histologia (escamoso versus não escamoso). As características clínicas foram bem balanceadas entre os grupos. A maioria dos pacientes era ECOG 1 (63,9%), localizados no Leste Asiático (88,9%) e tinham tumores não escamosos (72,2%).
Com um acompanhamento médio de 20,6 meses, a SG média foi de 21,4 meses no grupo que recebeu pembrolizumabe/ipilimumabe e 21,9 meses no grupo pembrolizumabe/placebo, com HR de 1,08 (IC 95% 0,85-1,37; p=0,74). A SLP mediana foi de 8,2 meses no grupo pembrolizumabe/ipilimumabe e 8,4 meses no grupo pembrolizumabe/placebo com HR de 1,06 (IC 95% 0,86-1,30; p=0,72). Não houve benefício em nenhum dos subgrupos analisados em SG ou SLP.
A taxa de resposta objetiva foi semelhante nos dois grupos (45,4%), com taxa de resposta completa maior no grupo do pembrolizumabe/ipilimumabe (4,6% vs 6,8%). Duração mediana de resposta foi de 16,1 meses no grupo que fez ipilimumabe e 17,3 meses no grupo placebo.
Eventos adversos de grau 3-5 ocorreram em 62,4% dos que receberam pembrolizumabe/ipilimumabe e em 50,2% dos que receberam pembrolizumabe/placebo. Efeitos colaterais considerados relacionados ao tratamento que levaram à morte ocorreram em 7 pacientes (2,5%) no grupo pembrolizumabe/ipilimumabe e nenhum participante no grupo pembrolizumabe/placebo. O estudo foi interrompido por futilidade e os participantes descontinuaram o ipilimumabe e placebo por recomendação do comitê externo de monitoramento de dados e segurança.
Boyer M, Şendur MAN, Rodríguez-Abreu D, Park K, Lee DH, Çiçin I, et al. KEYNOTE-598 Investigators. Pembrolizumab Plus Ipilimumab or Placebo for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50%: Randomized, Double-Blind Phase III KEYNOTE-598 Study. J Clin Oncol. 2021 Jan 29:JCO2003579. doi: 10.1200/JCO.20.03579.
Pembrolizumabe com Ipilimumabe ou Placebo para câncer de pulmão não pequenas células metastático com PD-L1 ≥ 50%: estudo randomizado, duplo-cego, fase III - KEYNOTE-598 estudo.
Comentário da avaliadora científica:
Pembrolizumabe tem sido amplamente utilizado se PD-L1≥ 50% após o KEYNOTE-024: ganho de sobrevida global, sobrevida livre de recorrência e taxa de resposta quando comparado com quimioterapia. A combinação de ipilimumabe (anti-CTLA4) com um outro anti-PD-1 (nivolumabe) mostrou excelentes resultados em pacientes com melanoma e carcinoma de células renais avançados, as custas de maior toxicidade.
Em maio de 2020, o FDA aprovou a combinação de ipilimumabe e mivolumabe em tratamento de 1a linha do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) PD-L1≥1, baseado no CheckMate-227. Este estudo comparou ipilimumabe e nivolumabe com quimioterapia baseada em platina, com benefício de sobrevida global para o combo de imunoterapia (HR=0,79; IC 95% 0,65-0,96; p=0,007). Na análise de subgrupo, houve benefício ainda maior em pacientes com PD-L1 ≥ 50% (HR=0,70; IC 95% 0,55-0,90). Ainda não aprovado pela ANVISA.
Os dados negativos do KEYNOTE-598 não autorizam o uso de ipilimumabe e pembrolizumabe em CPCNP PD-L1 ≥ 50%. Pembrolizumabe ou atezolizumabe em monoterapia continuam sendo as principais opções de primeira linha, principalmente nos pacientes não elegíveis ao combo com quimioterapia, ambos aprovados pela ANVISA.
Avaliadora científica:
Dra. Ive Lima Souza
Residência de Oncologia Clínica pelo Hospital Israelita Albert Einstein
Oncologista Clínica da Clínica AMO
