SBOC REVIEW

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Resumo do artigo:

Esse estudo avaliou a eficácia de pembrolizumabe, um inibidor de PD-1, com ou sem bevacizumabe, um inibidor de fator de crescimento endotelial (vascular endothelial growth factor – VEGF) em pacientes com carcinoma de nasofaringe metastáticos ou recorrentes previamente tratados com quimioterapia baseada em platina.

Realizado em Singapura, é um estudo aberto, fase 2, com intenção de tratar, no qual os pacientes ECOG 0-1 foram randomizados 1:1 para receber pembrolizumabe intravenoso 200 mg a cada 21 dias ou a combinação pembrolizumabe com bevacizumabe intravenoso 7,5 mg/kg administrado 1 semana antes de cada dose do anti-PD-1, até a progressão da doença, toxicidade limitante ou 32 doses completas de tratamento. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO) avaliada por RECIST (versão 1.1) e secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e segurança. Também foram avaliados desfechos exploratórios pré-especificados como comparação do DNA do vírus Ebstein-Barr (EBV) plasmático e dos perfis proteômicos séricos entre os tratamentos, além de avaliação do efeito do tratamento nos tecidos tumorais e perfil de expressão gênica.

No total, 48 pacientes foram alocados aleatoriamente para receber pembrolizumabe isolado (n=24) ou a combinação de bevacizumabe e pembrolizumabe (n=24). A idade média dos pacientes foi de 56 anos, 83% eram homens, cerca de 30% dos pacientes em ambos os grupos receberam 2 ou mais linhas de tratamento prévio. O acompanhamento médio foi de 28,3 meses e a TRO foi significativamente maior no grupo bevacizumabe e pembrolizumabe (58,3% [IC 95% 36,6–77,9] do que no grupo pembrolizumabe (12,5% [2,7–32,4]; RR não ajustado 4,67 [IC 95% 1,54–14,18]; p=0,0010), assim como a SLP de 13,8 meses (IC 95% 1,3-2,7) vs. 1,6 meses (IC 95% 4,2- 29,5) respectivamente, com RR 0,25 (IC 95% 0,13-0,50); p < 0,0001.

Os pacientes em tratamento com pembrolizumabe monoterapia puderam receber o tratamento da combinação anti-PD-1 e bevacizumabe após a progressão de doença. Entre os 13 pacientes que realizaram o crossover, 5 (38%) alcançaram resposta parcial e outros 5 (38%) tiveram doença estável.

Em relação à análise dos niveis de DNA do EBV no plasma realizada antes e durante o tratamento, houve uma redução mais pronunciada no grupo de tratamento bevacizumabe e pembrolizumabe. Neste grupo e nos pacientes que realizaram crossover, também houve um aumento de linfócitos CD4⁺  e CD8⁺ no tecido tumoral nos respondedores, aumento da expressão de PD-1, aumento de fatores circulantes pró-inflamatórios na análise proteômica sérica.

Os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ocorreram em dois (8%) de 24 pacientes no grupo pembrolizumabe e em sete (29%) de 24 pacientes no grupo bevacizumabe pembrolizumabe; os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento grave ou de grau 3–4 foram trombose ou sangramento (quatro [17%] de 24 pacientes no grupo bevacizumabe e pembrolizumabe vs. nenhum dos 24 pacientes no grupo pembrolizumabe. Ambos os grupos tiveram uma incidência similar de eventos adversos imunomediados. Não houve eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 4 ou mortes relacionadas ao tratamento em nenhum dos grupos.

Em conclusão, a combinação pembrolizumabe e bevacizumabe foi mais eficaz do que a monoterapia com pembrolizumabe, com toxicidades controláveis ​​no carcinoma nasofaríngeo resistente à platina.

Comentário da avaliadora científica:

Esse estudo mostra um aumento expressivo de taxa de resposta objetiva e sobrevida livre de progressão no grupo pembrolizumabe e bevacizumabe em pacientes com carcinoma de nasofaringe metastáticos ou recorrentes resistentes à platina. Isso reforça a hipótese de que o agente anti-VEGF modifica o ambiente microtumoral aumentando a resposta antitumoral do pembrolizumabe.

No entanto, precisamos levar em consideração que se trata de um estudo de fase 2, aberto, com uma amostra pequena, sem desfecho primário como sobrevida livre de progressão ou sobrevida global. Também deve-se ponderar a presença de eventos adversos importantes associados a bevacizumabe, como sangramento e isquemia arterial, especialmente em pacientes com doença recorrente envolvendo o espaço carotídeo e que receberam irradiação prévia neste local.

Portanto, dados de um estudo de fase 3 são importantes não só para obtermos dados mais robustos para considerarmos a combinação imunoterapia e anti-VEGF uma estratégia terapêutica em linhas subsequentes em pacientes que não foram expostos à imunoterapia em primeira linha, como também explorar melhor o valor preditivo de biomarcadores como a carga viral do EBV e análise molecular do tecido tumoral.

Citação: Wan-Qin Chong, Jia-Li Low, Joshua K Tay, et al. Pembrolizumab with or without bevacizumab in platinum recurrent or metastatic nasophryngeal carcinoma: a randomized, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Feb: 26(2): 175-186. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00677-6. 

Avaliadora científica:

Dra. Malu Viter da Rosa Barbosa

Oncologista clínica pelo A.C.Camargo Cancer Center – São Paulo/SP

Clinical fellow no Sunnybrook Health Sciences Centre – Odette Cancer Centre

Título de especialista pela SBOC/AMB

Pós-graduação em Oncologia Torácica pela European School of Oncology (ESO)

Instagram: @maluviter

Cidade de atuação: Toronto/Canadá

Análise realizada em colaboração com o oncologista sênior Dr. Gilberto de Castro Junior.