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SBOC REVIEW

Pembrolizumabe e vacina terapêutica de DNA GX-188E em pacientes com câncer de colo uterino avançado positivo para HPV-16 ou HPV-18: resultados interinos de um estudo de fase II de braço único

Resumo do artigo:

Neste estudo de fase II de braço único, pacientes com diagnóstico de câncer de colo uterino avançado relacionado aos HPV-16 ou HPV-18 foram tratados com o anti-PD-1 pembrolizumabe e a vacina terapêutica de DNA GX-188E. O estudo foi conduzido em pacientes com doença inoperável ou recorrente após progressão às terapias disponíveis e com pelo menos 6 meses de expectativa de vida e status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. As pacientes foram testadas para o HPV e foi fornecido material para testes moleculares e amostras de sangue periférico para avaliação da resposta imune celular induzida pela GX-188E. Foram excluídas do estudo as pacientes que receberam tratamento prévio com inibidores de checkpoint imunológico.

As pacientes foram incluídas no estudo para receberem GX-188E 2 mg, via intramuscular, nas semanas 1, 2, 4, 7, 13 e 19, com uma dose opcional na semana 46 e Pembrolizumabe 200 mg, via endovenosa, a cada 3 semanas por até 2 anos ou até a progressão da doença. O desfecho primário foi taxa de resposta objetiva (TRO) em 24 semanas pelo RECIST 1.1. Os desfechos secundários foram segurança e tolerabilidade, melhor TRO avaliada por RECIST 1.1 e iRECIST, tempo para a melhor resposta, duração da resposta, sobrevida global e sobrevida livre de progressão em 6 meses. Em análises exploratórias, biomarcadores como expressão de PD-L1 e células Th-1 polarizadas específicas para tumores foram avaliados.

O tamanho da amostra foi calculado considerando uma significância bicaudada de 5% com poder de 80% para detectar um aumento de 37% na TRO com GX-188E e pembrolizumabe em relação a TRO de pembrolizumabe em monoterapia. O protocolo foi originalmente desenhado para recrutar 28 pacientes, mas sofreu uma emenda para aumentar o tamanho da amostra para 45 pacientes.

Foram incluídas 36 pacientes que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo. A análise interina foi realizada com 26 pacientes que receberam pelo menos 45 dias de tratamento e tiveram uma avaliação tumoral na semana 10 após o baseline. Entre as pacientes incluídas, 72% tinham infecção por HPV-16 apenas; 72% apresentavam PD-L1 positivo. Carcinoma escamoso foi a histologia mais comum e 47% das pacientes já haviam recebido pelo menos 2 linhas de tratamento prévio.

Em 24 semanas, 11 (42%; IC95% 23-63) entre 26 pacientes alcançaram resposta objetiva, sendo 4 respostas completas até a data do cutoff. O tempo médio para a melhor resposta foi de 2,1 meses e a duração mediana da resposta foi de 4,0 meses. Entre as pacientes respondedoras, 10 (50%; IC95% 27-73) apresentavam PD-L1 positivo, incluindo as 4 pacientes com respostas completas, 9 (45%; IC95% 23-68) tinham infecção por HPV-16 e 9 (45%; IC95% 23-68) apresentavam histologia escamosa. Na análise de respostas das células T a antígenos específicos, 78% (18/23) mostraram respostas induzidas pela vacina de DNA. 11 (31%) de 36 pacientes morreram após o final do estudo por progressão da doença. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 4,9 meses (IC95% 2,1–6,7) e a sobrevida livre de progressão em 6 meses de 35% (17–56). A sobrevida global mediana foi de 10,2 meses (IC95% 6,6-16,7) e a duração média do acompanhamento foi de 6,2 meses.

Eventos adversos de qualquer grau ocorreram em 44% das pacientes, com 11% de eventos de grau 3 ou 4, incluindo elevação de aminotransferases, derrame pericárdico, síncope e hipercalemia. Não houve mortes relacionadas ao tratamento.

 

Pembrolizumab plus GX-188E therapeutic DNA vaccine in patients with HPV-16-positive or HPV-18-positive advanced cervical cancer: interim results of a single-arm, phase 2 trial. Youn, Jin Won et al. The Lancet Oncology, Volume 21, Issue 12, 1653 – 1660.
Pembrolizumabe e vacina terapêutica de DNA GX-188E em pacientes com cancer de colo uterino avançado positivo para HPV-16 ou HPV-18: resultados interinos de um estudo de fase II de braço único.

 

Comentário da avaliadora científica:

GX-188E é uma vacina terapêutica de DNA dirigida aos HPV-16 e HPV-18. A vacinação com GX-188E demonstrou eliminação do HPV e de lesões cervicais intra-epiteliais em estudos clínicos prévios, o que motivou o desenvolvimento deste estudo para pacientes com câncer de colo de útero recidivado ou metastático, refratário a linhas de tratamento disponíveis, em associação com pembrolizumabe. Na análise interina do estudo foi demonstrada atividade anti-tumoral da combinação de tratamento, através da TRO alcançada com um perfil de toxicidades manejáveis. No entanto, é importante considerar que se trata de estudo sem braço comparador, com resultados preliminares e curto período de seguimento.

A vacina GX-188E tem potencial para se tornar opção de tratamento para pacientes com câncer de colo uterino avançado associado aos HPV-16 e HPV-18, embora, ainda careça de melhor avaliação do benefício terapêutico com a publicação dos resultados finais do estudo, a validação externa dos dados de segurança, dados sobre biomarcadores imunológicos, além de maior número de pacientes e tempo de seguimento, de modo a colocar em perspectiva a atividade antitumoral desta combinação, também, para outros cânceres HPV-relacionados.

 

Avaliadora científica
Dra. Hyrlana Leal Barbosa Passos, MD
Residência de Oncologia Clínica pelo Hospital Português da Bahia
Mestrado em Saúde Coletiva pela Universidade Estadual de Feira de Santana
Oncologista Clínica do Grupo Baiano de Oncologia (GBO)