SBOC REVIEW
Pembrolizumabe em câncer colorretal avançado com instabilidade de microssatélite
Resumo do artigo:
Como biomarcador, a instabilidade de microssatélite no câncer colorretal já era clinicamente relevante, no cenário adjuvante, por selecionar pacientes em que quimioterapia baseada em fluorouracil é deletéria. Além disso, a presença de instabilidade no tumor, pode ser um indicativo de Síndrome de Lynch. No contexto de doença metastática, apesar de estudos sugerindo pior resposta desses tumores a quimioterapia convencional, poli quimioterapia baseada em fluorouracil ainda é o padrão em pacientes virgens de tratamento. Em 2017, o FDA aprovou o tratamento de câncer colorretal com Pembrolizumab na doença metastática com deficiência das proteinas de reparo do DNA (dMMR) refratária a quimioterapia.
No Keynote 177, estudo internacional, multicêntrico, aberto e randomizado de fase 3, os autores compararam Pembrolizumabe versus quimioterapia padrão na primeira linha de câncer colorretal metastático com dMMR. Quimioterapia (mFOLFOX ou mFOLFIRI +/- Bev OU Cetuximab), a critério do investigador e determinada pré-randomização, foi mantida a cada 2 semanas até maxima resposta ou progressão, versus Pembrolizumab 200mg a cada 21 dias, até no máximo 35 ciclos ou toxicidade. O cross over era permitido, no braço de quimio, após progressão. Com dois objetivos primários, sobrevida livre de progressão (PFS) por revisão central e sobrevida global, e objetivos secundários resposta global (ORR) por RECIST e segurança, além de análise exploratória de duração de resposta (DOR) por RECIST, o estudo rastreou 852 pacientes e randomizou 307, em 192 centros ao redor do mundo.
Pembrolizumabe duplicou a PFS dos pacientes com doença CCR metastatica e dMMR, de acordo com dados parciais apresentados na ASCO virtual de 2020, e recentemente publicados no New England, com mediana de 16,5 meses (95% CI 5,4-32,4) versus 8,2 meses (95%CI 6,1-10,2) no grupo em quimioterapia. Aos 12 e 24 meses de seguimento, a porcentagem de pacientes vivos e sem progressão foi de 55,3% e 48,3%, respectivamente, no braço Pembro, versus 37,3% e 18,6% no grupo que recebeu quimio na 1a linha.
A superioridade do anti-PD1 também foi demonstrada em resposta global (ORR), de 43,8% Pembro vs 33,1% para braço quimio. E a duração de resposta, por RECIST, foi não atingida no braço Pembro vs 10,6m no braço quimio. Dentre os pacientes que responderam ao tratamento aos 24 meses de observação, 83% mantinham resposta no braço Pembro versus 35% no grupo controle. Resposta completa foi atingida em 11% dos pacientes em Pembro, contra 3,9% dos pacientes em quimio.
É importante ressaltar que o grupo Pembro teve 29% de pacientes cuja melhor resposta foi progressão de doença, versus apenas 12% no grupo quimio, o que nos faz pensar em melhores critérios para identificar tais pacientes. Dos subgrupos pré-especificados, praticamente todos se beneficiaram de Pembro, incluso o de mutação BRAF V600E. Já o subgrupo de mutação RAS não teve beneficio em PFS na primeira linha.
Como esperado, Pembro também foi superior no quesito toxicidade: eventos adversos atribuídos a tratamento com grau 3-5 foram mais comuns no grupo Quimio, com 66% (dentre estes, 1 óbito), versus 22% no grupo Pembro.
Pembrolizumab in Microsatellite- Instability High Advanced Colorectal Cancer. T. André et al. N Engl J Med 2020; Dec 383:2207-18. DOI: 10.1056/NEJMoa2017699.
Pembrolizumab em câncer colorretal avançado com instabilidade de microssatélite.
Comentário da avaliadora científica:
A superioridade de pembrolizumabe em PFS, com maior CR, ORR e duração de resposta, além de uma comprovação de modo prospectivo da pior resposta a quimioterapia nos pacientes com dMMR, já justificam a indicação de anti-PD1 na primeira linha. Corroborado pelo melhor perfil de toxicidade, torna-se um novo padrão.
Pouco mais de um quarto dos pacientes não se beneficiou de imunoterapia em termos de PFS, praticamente identificáveis nos primeiros 6 meses. Até a publicação dos dados de sobrevida global, podemos ter maior cautela ao indicar Pembro na primeira linha de pacientes com mutação RAS ou com alto volume de doença, em que uma progressão inicial não seja passível de resgate. Com um crossover de 59%, os dados de OS devem trazer novas informações.
Estudos em andamento combinando inibidor de checkpoint com quimioterapia ou anti-PD1 com anti-CTLA-4 devem trazer novidades na superação desses mecanismos de resistência.
Avaliadora científica
Dra. Brenda Pires Gumz
Especialista em Oncologia Clínica pela Faculdade de Medicina do ABC, São Paulo;
Oncologista Clínica do Hospital Sírio-Libanês, Brasília-DF.
