SBOC REVIEW
Pembrolizumabe versus placebo como terapia adjuvante em melanoma ressecado estágios IIB e IIC (KEYNOTE-716): resultados de sobrevida livre de metástase a distância do estudo randomizado fase 3, multicêntrico e duplo cego
Resumo do artigo:
A incidência de melanoma em estágio clínico II é substancialmente maior do que nos demais estágios e aproximadamente 50% dos pacientes que desenvolvem doença metastática e subsequentemente morrem apresentavam estágio II ao diagnóstico inicial. Pacientes diagnosticados com estágio IIB e IIC apresentam sobrevida melanoma especifica em 5 anos similar a observada em pacientes com estágio IIIB ressecados. Aproximadamente 15-20% dos pacientes diagnosticados com estágio IIB e 30% dos diagnosticados com IIC recorrem após 24 meses.
O estudo KEYNOTE0-716 avaliou pembrolizumabe 200mg a cada 3 semanas versus placebo adjuvante por 17 ciclos ou até toxicidade limitante, após ressecção cirúrgica, em pacientes EC IIB (T3b ou T4a) e IIC (T4b). Na recorrência, foi permitido o crossover do grupo placebo para pembrolizumabe; também foi permitido a reexposição ao pembrolizumabe aos que eram do grupo experimental no início. Devido a baixa qualidade de material para análise molecular, não foram analisados status mutacional BRAF/MEK nem expressão de PD-L1.
O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de recorrência avaliada pelo investigador. Análise interina primária e secundária já publicadas previamente haviam demonstrado aumento de sobrevida livre de recorrência no grupo pembrolizumabe (Hazard Ratio [HR] 0,65; IC 95% 0,46 – 0,92; p=0,0066). Nesta atual discussão, abordamos a análise pré-especificada do desfecho secundário do estudo, sobrevida livre de metástase a distância após um período maior de seguimento, totalizando 27,4 meses de seguimento mediano.
O estudo randomizou 976 pacientes para braço pembrolizumabe ou placebo. O risco de recorrência permaneceu menor com pembrolizumabe versus placebo (HR 0,64, IC 95% 0,50 – 0,84). Além disso, o pembrolizumabe aumentou a sobrevida livre de metástases a distância (HR 0,64; IC 95% 0,47 – 0,88; p=0,0029) quando comparado a placebo. A sobrevida livre de metástase à distância em 2 anos foi de 88% no grupo pembrolizumabe e 82% no grupo placebo, com mediana não atingida em nenhum dos grupos.
Os eventos adversos grau 3 mais comuns foram hipertensão em 3% dos pacientes em uso de pembrolizumabe versus 4% nos pacientes no grupo placebo, além de diarreia (2% versus 1%), rash cutâneo (1% versus 1%), hepatite autoimune (1% versus 1%) e aumento de lipase sérica (1% versus 2%). Os eventos adversos sérios ocorreram em 49 (10%) pacientes do grupo pembrolizumabe e 11 (2%) no grupo placebo. Não ocorreram mortes relacionadas ao tratamento.
Por fim, este estudo de fase 3 demonstrou que pembrolizumabe é um tratamento eficaz em melanoma ressecado em estágios IIB e IIC evidenciando redução do risco de recorrência da doença e aumento em sobrevida livre de metástase à distância quando comparado a placebo.
Long GV, Luke JJ, Khattak MA, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): distant metastasis-free survival results of a multicentre, double-blind, randomized, phase 3 trial. The Lancet Oncol. DOI:10.1016/S1470-2045(22)00559-9.
Pembrolizumabe versus placebo como terapia adjuvante em melanoma ressecado estágios IIB e IIC (KEYNOTE-716): resultados de sobrevida livre de metástase a distância do estudo randomizado fase 3, multicêntrico e duplo cego.
Comentário do avaliador científico:
Para pacientes com melanoma cutâneo ressecado, alguns fatores clínicos influenciam na decisão de tratamento adjuvante, sendo o principal o risco de recorrência definido pelo estadiamento ao diagnóstico.
O estudo KEYNOTE-716 demonstrou em sua análise interina primária e secundária ganho em sobrevida livre de recorrência. Esta análise terciária corrobora este benefício em um seguimento mais extenso (mediana total 27,4 meses) e evidencia benefício no desfecho secundário de sobrevida livre de metástase a distância.
Os dados são consistentes com os encontrados nos estudos que avaliaram pembrolizumabe em pacientes com estágio III (EORTC1325/KEYNOTE-054) com benefício em sobrevida livre de recorrência e sobrevida livre de metástase a distância (HR 0,54 e HR 0,60), respectivamente. A análise de sobrevida global está em andamento sendo questionável o impacto do crossover de tratamento após recorrência da doença neste desfecho.
Com relação ao padrão de recidiva observado, no grupo placebo houve maior recorrência à distância do que locorregional (16% e 11%, respectivamente), sendo que no grupo pembrolizumabe a proporção de recorrência locorregional e à distância foi semelhante (9% para ambos), respectivamente.
Em suma, estes resultados atualizados reforçam o pembrolizumabe adjuvante em melanoma ressecado EC IIB e IIC evidenciando redução sustentada de risco de recorrência quando comparado a placebo. Outros estudos em melanoma com mutação BRAF e estágio IIB e IIC estão em andamento (EORTC-2139-MG/COLUMBUS AD) avaliando inibidores de BRAF e MEK também no cenário adjuvante de doença inicial.
Avaliador científico:
Dr. Augusto Canguçu
Oncologista clínico na Oncologia D’Or, BA
Residência Médica em Oncologia Clínica e título de Mestre em Oncologia pelo AC Camargo Cancer Center – SP
