SBOC REVIEW
Pembrolizumabe versus placebo como tratamento adjuvante para o câncer de pulmão de não-pequenas células estadios IB-IIIA completamente ressecado (PEARLS/KEYNOTE-091): análise interina de um estudo de fase 3, randomizado, triplo-cego
Resumo do artigo:
O PEARLS/KEYNOTE-091 é um estudo de fase 3, randomizado e triplo-cego, multicêntrico em 29 países, que incluiu pacientes adultos com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) estadios IB ≥ 4 cm, II e IIIA (AJCC 7ª edição) submetidos a cirurgia, com ou sem quimioterapia adjuvante. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receberem pembrolizumabe 200 mg ou placebo, via endovenosa, a cada 3 semanas por 18 doses (cerca de 1 ano), ou até recidiva, toxicidade ou retirada do consentimento.
Ressecção cirúrgica anatômica com margens negativas era mandatória, com recomendação de adequada avaliação linfonodal mediastinal. O paciente deveria estar com boa performance (ECOG 0-1) no pós-operatório. Radioterapia neoadjuvante ou adjuvante era critério de exclusão. Quimioterapia adjuvante não era obrigatória, mas poderia ser considerada no estadio IB e era fortemente recomendada nos estadios II e IIIA.
A quimioterapia adjuvante por até quatro ciclos deveria ser iniciada em até 12 semanas da cirurgia, com a primeira dose de tratamento do estudo 3-12 semanas após a última infusão. Para os pacientes não submetidos a quimioterapia adjuvante, o tratamento do estudo deveria ser iniciado em até 12 semanas da cirurgia. Não era permitido crossover entre os braços.
Todas as amostras tumorais foram testadas para expressão de PD-L1 por TPS (IHQ 22C3 pharmDx). Testagens para EGFR ou ALK não eram requeridas.
Os desfechos primários do estudo foram sobrevida livre de doença (SLD) na população total e na população com PD-L1 ≥ 50%. O limite para significância estatística de SLD na população total foi de p=0,0056.
De 2016 a 2020, 1177 pacientes compunham a população com intenção de tratamento: 590 no braço pembrolizumabe e 587 no braço placebo. 28% dos pacientes tinham PD-L1 ≥ 50%, distribuídos proporcionalmente entre os braços. A mediana de idade foi 65 anos, 68% dos pacientes eram do sexo masculino e 86% receberam quimioterapia adjuvante.
Após seguimento mediano de 35,6 meses, 52% dos pacientes do braço pembrolizumabe e 66% do braço placebo completaram o tratamento proposto. As principais razões de descontinuidade foram eventos adversos (EA) no braço pembrolizumabe e progressão de doença no braço placebo.
Na população total, 36% dos pacientes do braço pembrolizumabe e 44% do braço placebo tiveram um evento de SLD. A mediana de SLD encontrada foi de 53,6 meses (IC 95% 39,2-NA) para o pembrolizumabe x 42 meses (31,3-NA) para o placebo (HR 0,76 [IC 95% 0,63-0,91], p=0,0014). Na população com PD-L1 ≥ 50%, 32% dos pacientes do braço pembrolizumabe e 38% do braço placebo tiveram um evento de SLD. Mediana de SLD não foi alcançada para ambos pembrolizumabe (IC 95% 44,3-NA) ou placebo (IC 95% 35,8-NA; HR 0,82 [IC 95% 0,57-1,18]; p=0,14). Recorrência foi o evento de SLD mais comum para ambas as populações.
Sobrevida global (SG) na população total e segurança foram alguns dos desfechos secundários do estudo. Até esta análise interina, menos de 20% de óbitos ocorreram em ambos os braços, e a mediana de SG não foi alcançada (HR 0,87 [IC 95% 0,67-1,15], p=0,17).
EA foram semelhantes ao de outros trabalhos com pembrolizumabe em monoterapia. EA de qualquer grau e de grau ≥ 3 ocorreram em 96% x 91% e em 34% x 26% nos braços pembrolizumabe e placebo, respectivamente. EA levaram a descontinuidade do tratamento em 20% dos pacientes do braço pembrolizumabe e 6% do braço placebo.
O’Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomized, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1274-1286. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00518-6.
Pembrolizumabe versus placebo como tratamento adjuvante para o câncer de pulmão de não-pequenas células estadios IB-IIIA completamente ressecado (PEARLS/KEYNOTE-091): análise interina de um estudo de fase 3, randomizado, triplo-cego.
Comentário da avaliadora científica:
O tratamento adjuvante do CPNPC tem avançado nos últimos anos. O estudo ADAURA mostrou ganho em SLD com o uso de osimertinibe após cirurgia, com ou sem quimioterapia adjuvante, para o CPNPC estadios IB-IIIA com mutação sensível em EGFR. Mais recentemente, o estudo IMpower-010 mostrou benefício em SLD com o uso de atezolizumabe após cirurgia e quimioterapia adjuvante no CPNPC estadios II-IIIA e PD-L1 positivo.
O estudo PEARLS/KEYNOTE-091 avaliou o papel do pembrolizumabe, um anti-PD-1, na adjuvância do CPNPC estadios IB (≥4 cm) a IIIA após cirurgia, com ou sem quimioterapia adjuvante, independente da expressão de PD-L1 e na população com PD-L1 ≥ 50%.
Os três trabalhos basearam-se no estadiamento AJCC 7ª edição.
O PEARLS/KEYNOTE-091 é o primeiro estudo fase 3 com ganho estatístico em SLD a favor do uso da imunoterapia adjuvante independente da expressão de PD-L1. Curiosamente, nessa análise interina, não houve diferença estatística entre os braços na população com alta expressão de PD-L1. Uma das hipóteses dos autores é de que a população com PD-L1 ≥ 50% do braço placebo comportou-se melhor do que o previsto.
O estudo seguirá para futuras atualizações dos desfechos primários e para análise de desfechos secundários.
Avaliadora científica:
Dra. Isabella Favato Barcelos
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Hospital Santa Rita de Cássia - ES
Oncologista clínica no Grupo Oncoclínicas - ES
