SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Neste estudo de fase III, aberto, pembrolizumabe foi comparado a monoquimioterapia de escolha do investigador em pacientes com câncer de mama triplo negativo metastático. Eram elegíveis pacientes que tivessem recebido uma ou duas linhas de tratamento no cenário metastático, que progrediram no seu último tratamento e que tivessem recebido antraciclina ou taxano. Foram excluídas pacientes com doença em sistema nervoso central ativa e que fizeram uso prévio de imunoterapia.

Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber pembrolizumabe 200 mg IV q3 semanas ou quimioterapia (QT) da escolha do investigador, que poderia ser capecitabina, gemcitabina, vinorelbine ou eribulina. Pembrolizumabe foi continuado até progressão de doença confirmada, toxicidade inaceitável ou 35 doses. Caso fosse detectada progressão de doença após interrupção de pembrolizumabe (por pelo menos doença estável), um novo curso de um ano da medicação poderia ser oferecido, desde que nenhuma outra terapia para câncer fosse administrada desde a última dose de pembrolizumabe.

Os fatores de estratificação foram PD-L1 (CPS≥1 vs CPS<1) e doença recidivada vs. metastática de novo. O desfecho primário foi sobrevida global (SG) na população total, nas pacientes com CPS≥1 e CPS≥10. Os desfechos secundários incluíam sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta objetiva (TRO).

O tamanho da amostra (600) foi calculado considerando um poder 85% para detectar uma razão de risco (HR) de 0,6 na SG de pembrolizumabe em relação à QT na população com CPS≥10 – com 154 eventos e α unicaudado de 0.017. Para o grupo com CPS≥1, o poder foi de 80% para um HR de 0,7 com 334 eventos e α unicaudado de 0,008. Não foi alocado α para a população total e esta só seria analisada caso o grupo com CPS≥1 fosse positivo. A população com CPS≥20 foi avaliada para os desfechos primário e secundários de forma exploratória.

Foram incluídos 622 pacientes, com características bem balanceadas entre os dois grupos: 76% das pacientes eram pós menopausa, 65% tinham CPS≥1, 31% ≥10 e 18% ≥20. Quase 50% tinham ECOG PS1, 6% tinham doença em SNC (controlada) e 79% tinham doença recidivada. Tempo para progressão em primeira linha foi <6 meses em 50% das pacientes, 60% tinham recebido 1 linha prévia e 40%, 2 linhas.

SG mediana (SGm) na população com CPS≥10 foi 12,7 meses no grupo pembrolizumabe e 11,6 no grupo QT com HR de 0,78 e p=0,057. No grupo com CPS≥1 a SGm foi 10,7 meses vs 10,2 com HR de 0,86 e p=0,073. Na população total, SGm foi 9,9 meses vs. 10,8. Em análise exploratória do grupo com CPS≥20 (n=109) SGm foi 14,9 meses vs. 12,5 meses, HR 0,58 (IC95% 0,35-0,88). SLP em todos os participantes foi 2,1 meses no grupo pembrolizumabe e 3,3 meses no grupo QT com HR 1,6. Nos pacientes com CPS≥1, CPS≥10 e CPS≥20 os HR foram respectivamente 1,35, 1,14 e 0,76. TRO em todos os pacientes foi 9,6% vs. 10,6%. Nos pacientes com CPS≥1, CPS≥10 e CPS≥20 as taxas de resposta foram respectivamente 12,3% vs. 9,4%, 17,7% vs. 9,2% e 26,3% vs 11,5%.

Os eventos adversos de graus 3-4 mais comuns foram anemia (1% vs. 3%), leucopenia (<1% vs 5%), neutropenia (<1% vs 10%). Eventos sérios ocorreram em 20% dos pacientes (mais comuns derrame pleural e pneumonia). Eventos imunomediados ocorreram em 15% das pacientes que receberam pembrolizumabe e 3% daquelas que receberam QT. Duas pacientes no grupo pembrolizumabe tiveram eventos imunomediados grau 3 (miosite e penumonite), não houve nenhum evento imunomediado grau 4 ou 5.

 

Winer EP, Lipatov O, Im SA, Goncalves A, Muñoz-Couselo E, Lee KS, Schmid P, Tamura K, Testa L, Witzel I, Ohtani S, Turner N, Zambelli S, Harbeck N, Andre F, Dent R, Zhou X, Karantza V, Mejia J, Cortes J; KEYNOTE-119 investigators. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-119): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar 4:S1470-2045(20)30754-3. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30754-3. Epub ahead of print. PMID: 33676601.
Pembrolizumabe versus quimioterapia de escolha do investigador para câncer de mama triplo negativo metastático (KEYNOTE-119): um estudo fase III, randomizado e aberto.

 

Comentário da avaliadora científica:

Os inibidores de checkpoint imune em câncer de mama triplo negativo têm sido estudados em cenários cada vez mais precoces e em combinação com quimioterapia, com resultados ainda pouco impressionantes.

Neste estudo foi utilizado o pembrolizumabe monodroga em pacientes que já haviam recebido uma ou duas linhas prévias no cenário metastático. Estudos prévios de braço único sem associação de QT (com atezolizumabe, no Javelin, e KN012 e 086) haviam mostrado taxas de resposta entre 5 e 18% – sem diferença entre os grupos PDL1 positivo e negativo nos estudos de pembrolizumabe.

Sem ganho de sobrevida global e com PFS muito curtos em todos os grupos, esta não parece ser uma opção de tratamento relevante. O benefício pode aparecer em grupos com CPS mais alto, como os da análise exploratória com CPS≥20 onde poderia representar uma opção sem quimioterapia e com taxa de resposta >20%, algo infrequente nesta população. Ainda assim, CPS sozinho parece não ser um biomarcador suficiente para predizer resposta e tanto TILs com TMB podem somar informação. É improvável, infelizmente, que o desenvolvimento desta estratégia siga, uma vez que o uso em 1ª linha tem sido considerado padrão.

 

Avaliadora científica:

Dra. Laura Testa
Residência Médica em ooncologia clínica pelo ICESP (HC-FMUSP)
Chefe do grupo de Oncologia Mamária do ICESP
Oncologista na Oncologia D’Or - SP