SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Deficiência de proteína de reparo e/ou instabilidade de microssatélite ocorre em aproximadamente 4% a 5% dos carcinomas colorretais metastáticos. Anticorpos anti-PD-1, nivolumabe ou pembrolizumabe, já demonstraram eficiência no tratamento destes tumores após resistência a quimioterapia.

Dados iniciais do estudo KEYNOTE-177 demonstraram superioridade em sobrevida livre de progressão de pembrolizumabe em primeira linha de tratamento para câncer colorretal metastático com instabilidade de microssatélite, comparado com quimioterapia padrão.

Este artigo apresenta a análise final de sobrevida global do estudo KEYNOTE-177.

Entre fevereiro de 2016 e fevereiro de 2018 foram randomizados 307 pacientes com câncer colorretal metastático com instabilidade de microssatélite ou deficiência de proteína de reparo, sem tratamento prévio para doença metastática: 153 para tratamento com pembrolizumabe e 154 para tratamento com quimioterapia (mFOLFOX6 ou FOLFIRI, com ou sem bevacizumabe ou cetuximabe). O tratamento era mantido até progressão de doença, toxicidade inaceitável, decisão de descontinuação pelo paciente ou médico assistente, ou após completar 35 ciclos de pembrolizumabe. Para os pacientes do grupo quimioterapia que apresentaram progressão foi permitido cross over para tratamento com pembrolizumabe.

93 pacientes (60%) fizeram cross over de quimioterapia para tratamento com pembrolizumabe

Na análise final, com uma mediana de follow up de 44,5 meses, a sobrevida global mediana do grupo pembrolizumabe não foi atingida e do grupo quimioterapia foi de 36,7 meses (HR = 0,74; IC 95% 0,53 – 1,03; p=0,036). Este resultado não atingiu significância estatística para definir superioridade do pembrolizumabe em sobrevida global.

Sobrevida livre de progressão foi de 16,5 meses com pembrolizumabe e 8,2 meses com quimioterapia (HR = 0,59; IC 95% 0,45 – 0,79). Eventos adversos grau 3 ou mais em 22% com pembrolizumabe e 66% com quimioterapia. Sobrevida global estimada em 36 meses foi de 61,4% (IC 95% 53,2 – 68,6) para pembrolizumabe e 50,3% (IC 95% 42,0 – 58,0) para quimioterapia. Resposta objetiva de 45% (IC 95% 37 – 53) com pembrolizumabe e 33% (IC 95% 26 – 41) com quimioterapia. E mediana de duração de resposta ainda não atingida com pembrolizumabe e de 10,6 meses com quimioterapia.

Análise de sobrevida livre de progressão 2 (tempo da randomização até progressão na linha subsequente de tratamento) foi maior para pembrolizumabe: 54,0 meses (IC 95% 44,4 – NA) contra 24,9 meses (IC 95% 16,6 – 32,6).

A análise final de sobrevida global não atingiu significância estatística para definir superioridade do pembrolizumabe. Entretanto, este resultado está afetado pela grande proporção de pacientes que fizeram cross over da quimioterapia para pembrolizumabe. Portanto, apesar do estudo não atingir o resultado de superioridade em sobrevida global, mas considerando o benefício em sobrevida livre de progressão, eventos adversos e tempo de manutenção de resposta, pembrolizumabe tem suporte como primeira linha de tratamento eficaz em câncer colorretal metastático com instabilidade de microssatélite ou deficiência de proteína de reparo.

 

 

Diaz L A, Shiu K K, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022; 23: 659-70. April 12, 2022.
Pembrolizumabe versus quimioterapia para câncer colorretal metastático com instabilidade de microssatélite ou deficiência de proteína de reparo (KEYNOTE-177): análise final de um estudo randomizado, aberto, fase 3.

 

Comentário do avaliador científico:

O KEYNOTE-177 não atingiu o objetivo primário de confirmar estatisticamente a superioridade em sobrevida global de pembrolizumabe contra quimioterapia. Entretanto, devemos considerar que o alto número de pacientes do grupo quimioterapia que fizeram cross over para tratamento com pembrolizumabe (60% dos pacientes) causa grande impacto na análise de sobrevida global. Além disso, é evidente o benefício em sobrevida livre de progressão, tanto primária (16,5 meses X 8,2 meses), como sobrevida livre de progressão 2 (54 meses X 24,9 meses). Soma-se ainda o benefício em tempo de duração de resposta, e menor ocorrência de eventos adversos graves.

Portanto, apesar da superioridade em SG não atingida no estudo, os dados apresentados ainda sustentam a indicação de pembrolizumabe como tratamento de primeira linha para câncer colorretal metastático com instabilidade de microssatélite.

Mais estudos direcionados a esta população são necessários para questões como:

1. A associação de anti-PD-1 mais anti-CTLA4 seria superior ao tratamento com anti-PD-1 isolado ou QT? ([JCO, 2021; 40: 161-170]; [NCT04008030]; [NCT04895722]).
2. A imunoterapia seria superior a QT na adjuvância ou na neoadjuvância? ([NCT02912559], [NCT03827044]).

E outras mais.

 

Avaliador científico:

Dr. Fernando Chicoski
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital de Clínicas da UFPR
Oncologista clínico e diretor clínico da Clínica Neo Saúde (Curitiba – PR)