SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo CheckMate 9LA, de fase III, multicêntrico e aberto, avaliou o papel da terapia quádrupla contendo ipilimumabe, nivolumabe e “doublet” de platina no tratamento de primeira linha dos pacientes com câncer de pulmão células não pequenas (CPNPC), metastático ou recorrente, sem mutação EGFR ou ALK. A adição de quimioterapia ao esquema imunoterápico duplo teve como objetivos controlar rapidamente os sintomas e o crescimento da doença, além de oferecer um potencial efeito sinérgico quando combinado à imunoterapia.

Nesse estudo, os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber o braço experimental composto por nivolumabe (360 mg, IV, a cada 3 semanas), ipilimumabe (1 mg/kg, IV, a cada 6 semanas) e dois ciclos de quimioterapia baseada em platina cujos agentes foram definidos de acordo com a histologia do tumor primário (carboplatina e paclitaxel para escamosos; ou carboplatina/cisplatina e pemetrexede para não-escamosos); ou para receber o braço controle composto por 4 ciclos de quimioterapia baseada em platina. No braço experimental, o tratamento com ipilimumab e nivolumabe foi mantido por até 2 anos, progressão de doença ou toxicidade inaceitável. No braço controle, foi permitida a manutenção com pemetrexede para pacientes com histologia não-escamosa. Os fatores de estratificacao foram histologia, expressão de PD-L1 e gênero.

O desfecho primário foi a sobrevida global (SG) e os desfechos secundários sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (TR) determinada pelo RECIST v1.1 e análise de eficácia de acordo com a expressão de PD-L1. O tamanho da amostra foi calculado considerando um poder 80% para detectar um hazard ratio (HR) de 0,75 na SG em benefício do braço da intervenção, com erro tipo I de 0.05 (bicaudado). Os dados reportados são provenientes da análise interina pré-planejada e de uma posterior análise não planejada após seguimento mais longo.

Um total de 719 pacientes foram incluídos. As caracteristicas clinicopatologicas foram bem balanceadas entre os grupos; 69% dos tumores eram adenocarcinoma e 61% expressavam PD-L1 ≥1%.

Após seguimento mediano de 9,7 meses, o estudo foi positivo para seu desfecho primário de sobrevida global: SG mediana foi de 14,1 meses para o braço experimental versus 10,7 meses para o braço controle (HR 0,69 [IC 95% 0,55 – 0,87], p<0,00065). Esses resultados se mantiveram na análise não planejada, após seguimento mediando de 13,2 meses (15,6 versus 10,9 meses, HR = 0,66 [IC95% 0,55-0,8]). A terapia quádrupla também apresentou significativo benefício nos desfechos secundários quando comparada ao braço controle, com maior SLP (6,8 vs 5,0 meses, p=0,00012) e TR (37,7% vs 25,1%, p=0,003).

A análise de subgrupos demonstrou benefício consistente para SG no braço da terapia quádrupla em todos os subgrupos analisados, exceto para o de não-fumantes e o de pacientes com idade¬ ≥75 anos. Notavelmente, o braço experimental demonstrou maior SG em todos os subgrupos de expressão do PD-L1.

Os eventos adversos de graus 3 e 4 ocorreram com maior frequência no braço experimental (47%), em relação ao braço controle (38%), sendo os mais comuns: neutropenia (7% vs 8%), anemia (6% vs 14%), diarreia (4% vs 1%) e elevação da lipase (6% vs 1%). A taxa de descontinuação do tratamento foi de 16% para a terapia quádrupla versus 5% para quimioterapia isolada.

 

First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):198-211. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30641-0. Epub 2021 Jan 18. PMID: 33476593.
Primeira linha com nivolumab e ipilimumabe combinados a dois ciclos de quimioterapia para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CheckMate 9LA): estudo internacional, fase III, aberto e randomizado.

 

Comentário da avaliadora científica:

O estudo CheckMate 9LA demostrou superioridade em eficácia da combinação de ipilimumabe, nivolumabe e quimioterapia baseada em platina em comparação a quimioterapia isolada, para o tratamento de pacientes com CPNPC, sem mutação de EGFR ou ALK, independente da expressão de PD-L1. Com base nesse estudo, a agência regulatória americana, FDA, aprovou esta terapia como uma opção adicional de tratamento de 1ª linha para esta população.

A principal crítica ao estudo é a ausência de um grupo controle adequado, considerando o contexto atual no qual a 1ª linha de tratamento padrão já inclui um agente anti-PD-L1. De fato, isso impede a comparação desta nova opção terapêutica com as que já dispomos na prática atual. O questionamento de qual subgrupo de pacientes se beneficiária da combinação quádrupla, contendo doublet de platina e dois agentes imunoterápicos (anti-PDL1 e anti-CTLA4), em detrimento da combinação de quimioterapia com apenas um agente imunoterápico (anti-PD-L1) ou mesmo do agente imunoterápico isolado permanece entre os especialistas da área.

Dados mais maduros são aguardados a fim de confirmar o benefício da combinação de ipilimumabe, nivolumabe e quimioterapia a logo prazo.

 

Avaliadora científica:

Dra. Luana Guimarães de Sousa
Oncologista clínica pelo ICESP-FMUSP
Clinical fellow no Departamento de Tórax e Cabeça e Pescoço do MD Anderson Cancer Center