SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é um subtipo agressivo de câncer de mama que não responde a terapias hormonais, a terapias direcionadas a HER2 ou a outros alvos moleculares. Assim, as opções de tratamento para TNBC são limitadas e seu prognóstico é frequentemente ruim.

Um dos principais desafios no tratamento é a heterogeneidade molecular dos tumores, a qual contribui para respostas clínicas inconsistentes às abordagens terapêuticas atuais. Alguns sistemas de classificação para subtipos moleculares no câncer de mama triplo negativo foram propostos, tal qual o sistema de Lehmann. Tais modelos são essenciais para uma melhor compreensão das características genéticas e moleculares da doença; porém, atualmente, esses métodos ainda são de limitado uso na prática clínica.

Baseados em análises genômicas e transcriptômicas de RNAm, estudos prévios relataram a existência de quatro subtipos moleculares no TNBC: receptor de androgênio luminal (LAR), imunomodulatório, basal-like imunossupresso (BLIS) e mesenquimal-like (MES), com compatibilidade entre classificação molecular e perfil imunohistoquímico.

O estudo randomizado FUTURE-SUPER, publicado no The Lancet, oferece esperança para mulheres com TNBC. O estudo avaliou a eficácia e segurança do acréscimo de terapia guiada por subtipos moleculares ao tratamento de primeira linha de TNBC metastático ou recidivado.

Entre julho de 2020 e outubro de 2022 foram incluídas 139 pacientes, randomizadas 1:1, para grupo controle com tratamento apenas com nab-paclitaxel 100 mg/m², D1, D8, D15 a cada 28 dias (n=70) ou grupo intervenção com nab-paclitaxel acrescido de tratamento guiado por subtipo molecular (n=69). O follow-up mediano foi de 22,5 meses.

As pacientes do grupo intervenção foram classificadas em: (1) LAR com HER2 mutado, (2) LAR com PI3K/AKT mutado, (3) MES com PI3K/AKT mutado, (4) imunomodulatório e (5) BLIS ou MES-PI3K/AKT selvagem.

O subgrupo (1) LAR-HER2mut foi tratado com pirotinibe (um inibidor HER1/HER2/HER4), 400 mg ao dia. Os subgrupos (2) LAR-PI3K/AKTmut e (3) MES-PI3K/AKTmut foram tratados com everolimus (um inibidor de mTOR) 10 mg/dia. O subgrupo (4) imunomodulatório tratado com camrelizumabe (um anticorpo anti-PD1) e famitinibe (inibidor de tirosina-quinase com ação contra VEGFR, C-Kit e PDGFR) 20 mg ao dia. O subtipo (5) BLIS/MES-PI3K/AKTwt com bevacizumabe 10 mg/kg D1, D15.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP), com mediana maior no grupo tratado conforme por subtipos: 11,3 meses (IC 95%, 8,6–15,2) versus grupo controle com SLP mediana de 5,8 meses (IC 95%, 4,0–6,7). Hazard ratio 0,44 (IC 95%, 0,30–0,65); p<0,0001. A taxa de resposta objetiva foi maior no grupo dos subtipos (80%) do que no grupo controle (44,8%).

Sobre a segurança do tratamento, os eventos adversos graves, isto é, graus 3 e 4, foram similares em ambos os grupos do ensaio clínico. Os principais eventos foram a neutropenia, anemia e elevação de aminotransferases. Além disso, nenhuma morte foi registrada no estudo durante o período de acompanhamento do estudo.

Ajustes de dose devido a eventos adversos foram mais frequentes no grupo tratado conforme subtipos, com 38%, enquanto no grupo controle essa taxa foi de apenas 16%. Contudo, interrupção do tratamento foi baixa em ambos os grupos, com 9 e 3%, respectivamente.

Uma análise post-hoc sugeriu que mutações somáticas em NF1, PIK3R1, ATR e POLE se correlacionam a um pior prognóstico. Além disso, em pacientes sem taxa resposta, a carga mutacional tumoral que não decresce após o tratamento se correlacionou com SLP mais curta. Para o subtipo imunomodulatório (tratados com anti-PD1), pacientes classificados como positivos para PD-L1 apresentaram maior SLP do que aqueles PD-L1 negativos.

Comentário do avaliador científico:

O estudo FUTURE-SUPER sugere que a incorporação de terapias baseadas em subtipos de câncer de mama triplo negativo metastático pode mudar o paradigma de tratamento. A tipagem molecular fornece novos insights que podem guiar e personalizar o tratamento oncológico.

Esses dados são promissores pois representam uma redução de cerca de 50% no risco de progressão da doença no grupo que recebeu terapia personalizada, especialmente por se tratar de uma população com escassas opções terapêuticas.

Estudos adicionais de fase III são necessários para confirmar o benefício da terapia baseada em subtipos moleculares para câncer de mama triplo negativo metastático. A terapia guiada poderá futuramente representar uma nova opção de tratamento, com potencial de melhorar sobrevida livre de progressão e taxa resposta objetiva ao tratamento.

Citação: Fan, Lei et al. “Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial.” The Lancet. Oncology, S1470-2045(23)00579-X. 8 Jan. 2024, doi:10.1016/S1470-2045(23)00579-X

Avaliador científico:

Danielle Feio

Oncologista Clínica

Doutorado e Mestrado oncologia

Pós em Predisposição ao Câncer hereditário

MBA saude

Oncologista do hospital universitário joão de barros Barreto – UFPA

Sub-chefe do UNACON – UFPa

Oncolgista do Hospital Ophir Loyola