SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

A adição de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) à cirurgia citorredutora (CCC) trouxe resultados encorajadores de sobrevida em pacientes (pts) com metástases peritoneais colorretais em estudos de fase 2. Coortes com pts elegíveis para a ressecção macroscópica completa atingiram 40 meses para o grupo tratado com HIPEC, segundo publicação dos estudos do grupo do Prof. Dominique Elias, que utilizava oxaliplatina (OXA) em vez de mitomicina C (mitC). No PRODIGE 7, pela primeira buscou-se avaliar o benefício específico da adição de HIPEC à CCC com um braço comparativo tratado apenas com citorredução isolada.

O estudo de fase III, PRODIGE 7, foi desenvolvido em 17 centros de câncer na França com pts entre 18 e 70 anos com câncer colorretal histologicamente comprovado com metástases peritoneais, ECOG 0 ou 1, índice de câncer peritoneal menor que 25 (PCI<25), candidatos a quimioterapia (QT) sistêmica por 6 meses. Foram excluídos pts com presença de outros sítios de metástases ou doença considerada irressecável. Os pts nos quais a ressecção macroscópica foi completa ou com tecido tumoral residual inferior a 1 mm foram aleatoriamente designados (1:1) para CCC com ou sem HIPEC à base de OXA.

A randomização e estratificação dos grupos considerou citorredução completa, número de linhas de QT sistêmica anteriores e tempo de QT sistêmica exigida pelo protocolo. A OXA HIPEC foi administrada pelas técnicas de abdome fechado (360 mg/m²) ou abertos (460 mg/m²) e QT sistêmica (400 mg/m² fluorouracil e 20 mg/m² de ácido folínico) foi feita via intravenosa 20 minutos antes do HIPEC. Todos os indivíduos receberam QT sistêmica (de escolha dos investigadores) com ou sem terapia alvo antes ou depois da cirurgia, ou ambos. O objetivo primário foi sobrevida global (SG).

Foram incluídos 265 pts (entre 11/02/2008 e 6/01/2014), 133 no braço CCC mais HIPEC e 132, para cirurgia exclusiva. Após o seguimento mediano de 63,8 meses (IQR 53,0-77,1), a análise da população com intenção de tratamento (ITT) foi de uma SG mediana de 41,7 meses (IC 95% 36,2-53,8) no grupo da CCC mais HIPEC e 41,2 meses (35,1-49,7) no grupo de CCC exclusiva (HR 1,00 [IC 95,37% 0,63-1,58]; p=0,99), sem diferença entre os grupos.

Aos 30 dias, dois (2%) óbitos relacionados ao tratamento ocorreram em cada grupo e os eventos adversos (EAs) de grau >3 foram semelhantes entre os grupos: 56 (42%) vs 42 (32%) pts (p=0,083). No entanto, aos 60 dias, os EAs grau 3 foram mais comuns no grupo que recebeu HIPEC: 34/131 (26%) vs 20/130 (15%); p=0,035.

Considerando a ausência de benefício de SG após a adição do HIPEC à CCC e as complicações tardias pós-operatórias mais frequentes com essa combinação, a conclusão do estudo foi que a CCC por si só deve ser a pedra angular das estratégias terapêuticas com intenção curativa para metástases peritoneais colorretais.

 

Quénet F, Elias D, Roca L, Goéré D, Ghouti L, Pocard M, Facy O, Arvieux C, Lorimier G, Pezet D, Marchal F, Loi V, Meeus P, Juzyna B, de Forges H, Paineau J, Glehen O; UNICANCER-GI Group and BIG Renape Group. Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus cytoreductive surgery alone for colorectal peritoneal metastases (PRODIGE 7): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):256-266. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30599-4. Epub 2021 Jan 18. PMID: 33476595.
PRODIGE 7: estudo multicêntrico, randomizado, aberto, de fase 3 que avalia o papel da cirurgia citorredutora mais quimioterapia intraperitoneal hipertérmica versus cirurgia citorredutora isolada para metástases peritoneais colorretais.

 

Comentário dos avaliadores científicos:

CCC+HIPEC tem sido usada há mais 20 anos nos casos de pseudomixoma peritoneal por tumor de apêndice e mesotelioma, tendo resultados melhores versus controles históricos de cirurgia convencional. No CCR, de maior incidência e agressividade, onde o tratamento sistêmico tem se tornado cada vez mais eficaz, a avaliação de estudos retrospectivos ou prospectivos sem grupos de comparação é insuficiente. O primeiro estudo randomizado prospectivo foi interrompido por melhores resultados com HIPEC, comparado com cirurgia convencional paliativa, e não CCC.

HIPEC+OXA teria vantagens sobre a mitC: eficaz por via EV no CCR, alto peso molecular (ideal para uso IP), penetra até 5 mm e tem sinergia com a hipertermia. Associada à boas medianas de sobrevida em coortes europeias, parecia ser a droga ideal no CCR.

EOs dados do PRODIGE 7 desanimaram os entusiastas da HIPEC+OXA, já que CCC exclusiva alcançou dados animadores de sobrevida em 40 meses. Mostra que CCC exclusiva, quando realizada por cirurgiões especializados, alcança resultados expressivos em CCR metastático peritoneal.

Em relação aos dados da QT sistêmica, o estudo não detalhou dose acumulada de OXA e uso de anticorpos monoclonais. Não avaliou biomarcadores de resposta a terapia sistêmica, como mutação de RAS e BRAF e MSI-H. Uma análise retrospectiva (Annals of Surgical Oncology, 2019) identificou a mutação RAS como fator prognóstico independente em pts tratados com cirurgia e HIPEC.

Após o PRODIGE 7, muitos centros interromperam o uso da OXA na HIPEC. Alguns mudaram para mitC e outros não indicam HIPEC no CCR. A seleção de pts com PCI<10-15 também foi adotada em alguns centros. Apesar de o perfil de segurança da mitC ser muito melhor que a OXA, não se pode dizer que seu uso junto com a hipertermia não aumenta o risco de complicações. Acrescenta-se 90 minutos de HIPEC aos 30-60 minutos de reconstrução e laparorrafia. Concluímos que a CCC exclusiva, realizada em centros especializados em tratar metástases peritoneais, é suficiente no CCR. Na melhor prática clínica atual, a CCC + QT sistêmica em pts com baixo PCI é suficiente. O uso mitC deve ser considerado experimental até comprovação de benefício.

 

Filiações:

Dra. Aline Chaves Andrade
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Mário Penna
Oncologista Clínica e Pesquisadora no Grupo Oncoclínicas em Belo Horizonte
Membro titular da SBOC

Dr. Rodrigo Gomes da Silva CRM MG 28351
Coloproctologista e Cirurgião especializado em metástases peritoneais
Professor Associado do Departamento de Cirurgia da UFMG
Titular do Colégio Brasileiro de Cirurgiões e da Sociedade Brasileira de Coloproctologia