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SBOC REVIEW

Quimioterapia de segunda linha com FOLFOX versus controle ativo de sintomas em carcinoma de vias biliares avançado (ABC-06): estudo de fase 3, randomizado, controlado

Resumo do artigo:

O estudo do Reino Unido, multicêntrico, aberto, de fase III comparou o esquema FOLFOX combinado ao controle ativo de sintomas (CAS) ao CAS isolado em 2a linha para pacientes com câncer de vias biliares avançado.

Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para FOLFOX (oxaliplatina 85 mg/m2, ácido L-folínico 175 mg ou ácido folínico 350 mg, e fluorouracil 400 mg/m2 em bólus no dia 1 seguido de 2400 mg/m2 em infusão contínua até dia 2) por 12 ciclos combinado ao CAS versus CAS isolado. Foram incluídos pacientes com neoplasias de vesícula biliar, de ampola de Vater, ou colangiocarcinoma localmente avançados ou metastáticos com ECOG 0-1, que haviam progredido ao esquema cisplatina e gencitabina (CG) em 1a linha. Pacientes que suspenderam platina por toxicidade e seguiram a gencitabina foram elegíveis. FOLFOX foi iniciado até 6 semanas da confirmação de progressão. Pacientes com metástases cerebrais, infecção ou má drenagem de vias biliares, ou doença cardiovascular clinicamente significativa foram excluídos.

Fatores de estratificação: sensibilidade à platina, concentração sérica de albumina (<3,5 vs. >3,5mg/L) e estádio (localmente avançado vs. metastático). Eram platino-sensíveis se progrediram após 90 dias do último ciclo de cisplatina e refratários se progressão ocorreu durante a quimioterapia.

Foram permitidas até duas reduções de dose por droga (20% e 50%) e, se intolerância após tais ajustes, era suspensa.

Avaliação clínicas incluiu controle radiológico com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância nuclear magnética (RNM) a cada 12 semanas, além de dosagem de CEA, CA 125 e CA 19.9.

O desfecho primário foi sobrevida global (SG); os desfechos secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta radiológica (TR) por RECIST 1.1 e qualidade de vida. Análise pré-planejada foi realizada de acordo com escala de performance e sítio primário do tumor.

Esse estudo foi desenhado para mostrar o benefício de SG na população com intenção de tratar (ITT): 148 mortes eram necessárias para detectar uma razão de risco (HR) de 0,63 com poder de 80% e a bicaudado de 5%.

O recrutamento foi realizado entre março de 2014 e janeiro de 2018 e randomizados 162 de 290 pacientes inicialmente avaliados. Destes, 44% eram portadores de colangiocarcinoma intra-hepático e 22% extra-hepático, 21% com tumores de vesícula biliar e 7% com tumores de ampola de Vater. As características foram bem balanceadas entre os grupos. O seguimento foi encerrado em janeiro de 2019, com mediana de 21,7 meses.

Em análise por intenção de tratar e ajustada para fatores de estratificação: SG de 6,2 versus 5,3 meses favorecendo FOLFOX (HR 0,69; IC 95% 0,50-0,97; p=0,031). Taxa de sobrevida em 6 e 12 meses foi, respectivamente, 50,6% (IC95% 39,3-60,9) e 25,9% (17,0-35,8) no grupo FOLFOX e CAS, contra 35,5% (25,2-46,0) e 11,4% (5,6-19,5) do grupo CAS.

A SLP mediana foi de 4 meses (IC 95% 3,2-5,0) com FOLFOX. TR foi de 5% e taxa de controle de doença foi de 33% com FOLFOX, sendo 1 (1%) resposta completa e 3 (4%) respostas parciais.

A principal causa de descontinuação da terapia infusional foi progressão clínica/radiológica, seguida por toxicidade, e os pacientes receberam em média 5 ciclos.

Eventos adversos de graus 3-5 ocorreram em 69% do grupo exposto a quimioterapia (com 3 mortes relacionadas ao tratamento), contra 52% naqueles recebendo apenas CAS. Neutropenia, fadiga e infecção foram os mais frequentes.

 

Lancet Oncol 2021 Published Online March 30, 2021. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(21)00027-9.
Quimioterapia de segunda linha com FOLFOX versus controle ativo de sintomas em carcinoma de vias biliares avançado (ABC-06): estudo de fase 3, randomizado, controlado.

 

Comentário do avaliador científico:

FOLFOX é um esquema amplamente utilizado nos tumores gastrointestinais. ABC-06 é o primeiro estudo de fase III que avalia este esquema em 2ª linha de tumores de vias biliares avançado. Os resultados confirmam ganho de sobrevida em relação aos cuidados paliativos exclusivos. O resultado é relevante, sendo a sobrevida mediana em estudos com população semelhante de aproximadamente 5 meses. Um outro achado que se destaca é a magnitude do benefício na doença platina sensível, (HR 0,81), menor do que aquela observada no grupo refratário (HR 0,63). Os autores sugerem que as doenças mais agressivas são aquelas que mais obtêm benefícios com esquemas mais potentes. Em relação aos colangiocarcinomas extra-hepáticos, devemos ter bastante cautela na interpretação dos resultados, vista a ausência de poder estatístico nessa população isolada. Vale lembrar ainda que a análise feita em apenas um país, por tempo fixo pré-determinado de FOLFOX, restringe bastante a validação externa deste estudo, uma vez que estratégias distintas são tomadas em outras regiões, como uso da quimioterapia até progressão.

Baseado nos resultados e ponderadas as limitações, FOLFOX coloca-se como terapia padrão de 2ª linha em pacientes com tumores de vias biliares avançados que progrediram ao esquema CG.

 

Avaliador científico:

Dr. Elge Werneck Araújo Júnior
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Felício Rocho
Oncologista Clínico e coordenador do núcleo de educação continuada do Instituto de Hematologia e Oncologia Curitiba - IHOC - Grupo Oncoclínicas
Observer em Câncer de Mama - Dana Farber Cancer Institute
Membro Titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clinica (SBOC) e da American Society of Clinical Oncology (ASCO)
Membro Grupo EVA - Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos