SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

A ressecção de metástases hepáticas tem papel consagrado no manejo de pacientes com câncer colorretal avançado. A sobrevida em 5 anos de pacientes submetidos a metastasectomia é de aproximadamente 40%, enquanto não supera 10% entre pacientes não ressecados. O estudo EORTC 40983 mostrou um ganho de sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes submetidos a quimioterapia com FOLFOX antes e após a ressecção hepática, o que fez do tratamento perioperatório a abordagem padrão nesse cenário. O papel da adição de cetuximabe à quimioterapia perioperatória em pacientes com metástases hepáticas ressecáveis foi avaliado no estudo New EPOC. De forma surpreendente, a análise interina, publicada em 2014, mostrou uma menor SLP nos pacientes tratados com cetuximabe, o que levou à interrupção prematura do estudo. Os dados de longo prazo do New EPOC, agora com tempo de seguimento mediano de 66 meses, são aqui publicados por Bridgewaters e colaboradores.
Em resumo, os 257 doentes incluídos no estudo New EPOC, todos com tumores KRAS (éxon 2) selvagem, foram tratados com FOLFOX, CAPOX ou FOLFIRI, em associação ou não a cetuximabe, antes e após a cirurgia hepática. O endpoint primário foi SLP, enquanto sobrevida global, resposta clínica e patológica e segurança foram os endpoints secundários. A SLP mediana foi 22,2 meses no grupo controle e 15,5 meses no braço tratado com cetuximabe (HR 1,17, IC 95% 0,87-1,56); não se encontrou diferença estatisticamente significativa entre os braços, ao contrário da publicação anterior. Por outro lado, a atualização do estudo mostrou uma pior sobrevida global nos pacientes que usaram o anti-EGFR, com redução da sobrevida mediana de 81,0 meses para 55,4 meses (HR 1,45; IC 95% 1,02-2,05). Não houve diferença significativa nos desfechos de resposta clínica ou de resposta patológica entre os grupos. Os autores concluíram que cetuximabe não deve ser utilizado no cenário da quimioterapia perioperatória em pacientes com metástases hepáticas ressecáveis.

 

Comentários do avaliador científico:
- Várias alterações moleculares, como mutação de RAS não-KRAS éxon 2, mutação de BRAF, amplificação de HER2 e instabilidade de microssatélite, são hoje conhecidos fatores de resistência a anti-EGFR, mas não eram valorizadas à época da condução do estudo. Além disso, tumores de origem no lado direito do cólon, atualmente considerados menos sensíveis à terapia com cetuximabe ou panitumumabe, foram incluídos. Por fim, a maior parte dos pacientes foi tratada com regimes baseados em oxaliplatina, uma parceira possivelmente inferior ao irinotecano quando da associação com anti-EGFR. De toda forma, a análise dos subgrupos do estudo que, em teoria, teriam maior benefício do cetuximabe, como as neoplasias do cólon esquerdo ou all-RAS selvagem e os doentes tratados com FOLFIRI, sugere igualmente um papel deletério da associação de anti-EGFR no cenário da doença hepática ressecável. 
- O estudo tem algumas limitações quanto à qualidade cirúrgica, incluindo desequilíbrios entre os braços quanto ao número de pacientes que não foram operados e quanto ao uso de técnicas ablativas em substituição à ressecção. Ademais, houve um ligeira assimetria na proporção de pacientes com metástases sincrônicas ou maiores que 3 cm, desfavorecendo o braço com cetuximabe. Todavia, é improvável que tais desequilíbrios tenham influenciado a menor sobrevida do braço experimental. 
- Uma pior sobrevida pós-recidiva foi determinante para a redução de sobrevida global nos pacientes tratados com cetuximabe. O achado sugere o desenvolvimento de fenótipo mais agressivo da doença ou um desequilíbrio no tratamento pós-recorrência. De fato, apenas 10% dos pacientes no grupo cetuximabe receberam a droga como parte do tratamento paliativo, em comparação com 30% dos pacientes no braço quimioterapia exclusiva. Esta discrepância pode ter contribuído para o pior desfecho do grupo experimental. 
- Agentes biológicos como anti-EGFR e bevacizumabe não mostraram benefício como parte do tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal, apesar de terem se tornado um padrão de tratamento de pacientes com doença avançada. No estudo New EPOC, a maior parte dos pacientes era inicialmente ressecável e, assim, acredita-se que o alvo principal da terapia sistêmica tenha sido a doença micrometastática. A ausência de efeito benéfico está, portanto, em linha com o encontrado nos estudos de adjuvância. Os investigadores sugerem que existe uma atividade distinta do cetuximabe em pacientes com neoplasia microscópica ou com doença grosseira. 
- A atualização do estudo New EPOC reforça que pacientes com doença hepática ressecável não devem ser tratados com anti-EGFR perioperatório. Por outro lado, anti-EGFR segue tendo papel na terapia de conversão de tumores all-RAS selvagem, dado o ganho expressivo de potencial citorredutor em comparação com quimioterapia ± bevacizumabe, particularmente em neoplasias do lado esquerdo do cólon.

 

Avaliador científico:
Dr. Duílio Rocha
Chefe do Serviço de Oncologia Clínica do Hospital Universitário Walter Cantídio (UFC-CE) e oncologista clínico da Clínica Fujiday Oncologia D´Or; Consultor Científico do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG); Mestre e Doutor em Oncologia pelo A. C. Camargo Cancer Center.

 

Editor:
Dr. Daniel da Motta Girardi
Oncologista clínico do Hospital Sírio Libanês Brasília e do Hospital de Base do Distrito Federal. Advanced fellow no programa de tumores geniturinários do National Cancer Institute, Bethesda, Estados Unidos da América.