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SBOC REVIEW

Radioterapia de curso curto seguido de quimioterapia antes da excisão total do mesorreto (ETM) versus quimiorradioterapia pré-operatória, ETM, e quimioterapia adjuvante opcional no câncer de reto localmente avançado (RAPIDO): um estudo fase 3, random

Resumo do artigo:

O tratamento do câncer de reto localmente avançado é, classicamente, desenvolvido de forma multidisciplinar, utilizando-se radioterapia (RT), quimioterapia (QT) e cirurgia. Entretanto, as diferentes estratégias de RT ou quimiorradioterapia (QTRT) pré-operatória, até o momento, foram capazes apenas de reduzir as taxas de recidiva local. De fato, a implementação da excisão total do mesorreto (ETM), há duas décadas, representa o último avanço que conferiu ganho em sobrevida global (SG) no tratamento desta neoplasia. O grande desafio passou a ser, portanto, o desenvolvimento de novas estratégias que combinem essas modalidades, como as de neoadjuvância (NADJ) total, e que ofereçam melhores desfechos clínicos, especialmente a redução na incidência de metástases à distância e, em última instância, ganho em SG.

O RAPIDO é um estudo fase 3, multicêntrico, aberto, randomizado, controlado, que avaliou a estratégia de NADJ total baseada em RT de curso curto (5x5 Gy) seguida de 18 semanas de QT (6 ciclos de CAPOX ou 9 ciclos de FOLFOX4) e ETM após 2-4 semanas do término da QT, comparada com QTRT neoadjuvante (28x1.8 Gy ou 25x2.0 Gy) concomitante a capecitabina seguida de ETM após 6-10 semanas da última fração e, caso previsto pelo protocolo do centro, QT adjuvante com 8 ciclos de CAPOX ou 12 ciclos de FOLFOX4. O desfecho primário foi falha de tratamento relacionado à doença, definido como falha local (progressão local tornando o tumor irressecável, ressecção R2 ou recidiva pós-ressecção), metástases à distância, novo primário colorretal, ou morte relacionada ao tratamento – o que ocorresse primeiro. Foram recrutados 920 pacientes com câncer de reto localizado que possuíssem pelo menos 1 dos seguintes fatores de risco para recidiva sistêmica: cT4a ou cT4b, invasão vascular extramural, cN2, invasão da fáscia mesorretal e/ou linfonodos laterais suspeitos para acometimento neoplásico.

Após um seguimento mediano de 4,6 anos, observou-se uma redução da probabilidade de falha de tratamento em 3 anos de 30,4% (95% IC 26,1-34,6) no grupo controle para 23,7% (19,8-27,6) no braço experimental (HR 0,75 [95% IC 0,60-0,95]; p=0,019). A incidência de metástases à distância correspondeu à maior parte dessas falhas (81% no grupo controle e 67% no experimental), observando-se uma diferença significativa na probabilidade cumulativa de metástases em 3 anos: 26,8% no braço controle e 20,0% no experimental (HR 0,69 [95% IC 0,54-0,90]; p=0,0048). Não foi evidenciada diferença significativa em falha locorregional entre os grupos, porém o grupo experimental apresentou uma taxa de falha numericamente maior de 8,3% versus 6,0% no grupo controle.

Cerca de 90% dos pacientes em ambos os grupos foram submetidos a cirurgia com intuito curativo e a taxa de ressecção R0 também foi semelhante (90% para ambos). O tratamento experimental proporcionou o dobro de taxa de resposta patológica completa (RPC) (28% versus 14%). No entanto, não foi observada diferença em SG em 3 anos entre os grupos: 89,1% no braço experimental e 88,8% no grupo controle (HR 0,92 [95% IC 0,67-1,25]; p=0,59).

Dos centros participantes, 59% possuíam protocolo de QT adjuvante, mas, em análises de sensibilidade e de subgrupo, este fator não afetou a probabilidade de falha de tratamento. Em relação às toxicidades, eventos adversos grau 3-5 foram mais comuns no braço experimental (48%) do que no braço controle (25% na fase neoadjuvante e 34% durante a adjuvância), sendo diarreia o evento mais frequente em ambos.

 

Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Bahadoer RR, et al. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6. Epub 2020 Dec 7.
Radioterapia de curso curto seguido de quimioterapia antes da excisão total do mesorreto (ETM) versus quimiorradioterapia pré-operatória, ETM, e quimioterapia adjuvante opcional no câncer de reto localmente avançado (RAPIDO): um estudo fase 3, randomizado, aberto e controlado.

 

Comentário da avaliadora científica:

A NADJ total baseada em RT de curso curto é eficaz no controle de doença local e à distância, sem ganho em SG em relação ao padrão. Torna-se mais uma opção de tratamento, com a vantagem de oferecer o dobro de taxa de RPC, interessante para a estratégia “watch and wait”. No contexto da COVID-19 e em cenários de recursos limitados, é vantajoso ao reduzir as visitas ao centro de tratamento.

O estudo possui limitações que comprometem a confiança em seu desfecho primário. O desfecho primário foi modificado de sobrevida livre de doença para falha de tratamento relacionado à doença e, após a primeira análise interina, mudou-se a hipótese principal do estudo, reduzindo o número de eventos necessários para o cálculo estatístico.

Não eram exigidos exames durante a NADJ: pacientes que progrediram ao longo das 24 semanas de tratamento podem não ter sido identificados, colocando em risco aqueles que poderiam ter tido sua cirurgia antecipada. Caso essa estratégia seja escolhida na prática clínica, recomenda-se que sejam realizados exames de imagem após 9 semanas de QT neoadjuvante, para redirecionar o tratamento em tempo hábil.

PRODIGE 23 e OPRA testam outras estratégias de NADJ total promissoras e contribuirão para a personalização do tratamento.

 

Avaliadora científica
Dra. Mariana Arroxelas
Residência de Oncologia Clínica no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)
Atua no ICESP e na Oncologia D’Or, São Paulo-SP