SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Os agonistas ou análogos do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH) são a base do bloqueio androgênico promovido no tratamento do câncer de próstata avançado. São injeções subcutâneas com apresentação mensal ou trimestral, que promovem um aumento inicial transitório da testosterona, conhecido como efeito flare, que pode causar piora dos sintomas clínicos, além de não promovem uma supressão rápida e eficaz do hormônio folículo estimulante (FSH). O antagonista do hormônio de liberação de gonadotrofina (GnRH) degarelix não promove o efeito flare, porém não teve uma adesão clínica tão grande provavelmente pela ocorrência de efeitos adversos locais em quase 40% das aplicações. Neste cenário, o relugolix apresenta-se como antagonista ao GnRH altamente seletivo, de apresentação oral diária, com meia vida de 25h.
O objetivo do estudo HERO foi avaliar a eficácia e segurança no uso de relugolix 120mg diário em comparação com leuprolida (análogo LHRH) em homens com câncer de próstata avançado. Trata-se de estudo fase 3, multinacional, randomizado, open-label, desenvolvido em 155 centros, no qual pacientes com doença inicial metastática, recidiva bioquímica após intervenção primária local ou doença localizada sem possibilidade de tratamento local curativo foram randomizados na proporção 2:1 para relugolix 120mg diário (após dose única de "ataque" de 360mg) ou leuprolida 22,5mg trimestral, por 48 semanas. Pacientes com histórico de evento cardiológico maior nos últimos 6 meses foram excluídos. O endpoint primário foi a taxa de castração sustentada, considerada a probabilidade cumulativa de encontrar valores menores que 50ng/dL durante o recebimento do tratamento a partir do dia 29 até o término das 48 semanas, sendo o relugolix considerado não inferior até uma margem de -10% de diferença. Como endpoint secundários estavam a castração sustentada no 4º e 15º dias, além da recuperação nos valores de testosterona 90 dias após a suspensão do tratamento. Fatores de risco cardiovascular e a ocorrência de eventos cardiovasculares maiores também foram avaliadas.
Foram recrutados 934 pacientes, 622 para o grupo relugolix e 308 para o grupo leuprolida. As características basais eram bem equilibradas entre os grupos. A supressão sustentada de testosterona a partir do 29º dia foi alcançada em 96,7% (IC 95% 94,9 a 97,9) dos pacientes no grupo relugolix e 88,8% (IC 95% 84,6 a 91,8) no grupo leuprolida. A diferença percentual entre os grupos foi de 7.9% (IC 95% 4,1 a 11,8), o que indicou não apenas não-inferioridade (P<0,001), como a superioridade do relugolix. Em todos os subgrupos, e para todos os endpoints secundários, o relugolix apresentou resultados superiores como por exemplo a supressão da testosterona no 4º (56% vs. 0%) e no 15º dia (98,7% vs. 12%) para relugolix e leuprolida, respectivamente. A testosterona média após 90 de suspenção do tratamento foi de 288,4ng/dL no grupo relugolix e 58,6ng/dL no grupo leuprolida. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os dois grupos, a exceção da diarreia grau 1 e 2 observada em 12,6% no grupo relugolix e 6,8% no grupo leuprolida. Quanto à incidência de eventos cardiovasculares maiores, após 48 semanas de uso, foram observadas taxa de 2,9% no grupo relugolix e 6,9% no grupo leuprolida, compatível com uma estimativa Kaplan-Meier de redução de 54% no risco (HR 0,46, IC 95% 0,24-0,88). Entre os pacientes que já possuíam histórico de evento cardiovascular maior foram observados 3,6% de novos eventos no grupo relugolix e 17,8% no grupo leuprolida.

Oral Relugolix for Androgen-Deprivation Therapy in Advanced Prostate Cancer (HERO trial). SHORE, N.D. et al. N Engl J Med 2020; 382:2187-2196 DOI: 10.1056/NEJMoa2004325
Relugolix oral para terapia de bloqueio androgênico em câncer de próstata avançado (Estudo HERO)

Comentário da avaliadora científica:
- A frágil biodisponibilidade devido sua baixa solubilidade em água faz com que os agonistas de LHRH e antagonistas de GnRH precisem ser utilizados na forma de depósito, com injeções subcutâneas de liberação lenta. Apesar da perda de aderência ao longo do tempo com apresentações orais, a redução de efeitos adversos cutâneos e a comodidade do uso, favorecem a boa adesão à droga. Durante as 48 semanas do estudo a taxa de adesão foi de 99%;
- A rápida supressão e recuperação dos valores de testosterona, bem como a ausência de efeito flare, favorecem o uso especialmente para tratamentos por curtos períodos, como a adjuvância;
- Com relação aos efeitos colaterais, as drogas foram bem semelhantes exceto com relação a eventos cardiovasculares maiores, onde a redução na incidência de eventos no grupo do relugolix, tanto para pacientes com histórico de evento prévio, quanto para pacientes apenas com fatores de risco, foi da ordem de quase 50%. Ainda que o percentual de incidência em pacientes com fatores de risco seja menos que 10%, dentre aqueles com evento prévio esse percentual chega a quase 20%, tratando-se então de uma redução considerável para um público cuja causa principal de óbito são eventos cardiovasculares.
- Por tratar-se da primeira droga com este perfil apresentada em estudos fase 3, ainda não há avaliações sobre uso concomitante com outras drogas já bem estabelecidas para tratamento do câncer de próstata, bem como o perfil de interação medicamentosa ainda é pouco conhecido. Certamente novos estudos nesse sentido serão publicados em breve.

Avaliadora científica:
Dra. Naiara Balderramas
Médica oncologista formada pela Universidade de Brasília, membro do corpo clínico do Instituto Hospital de Base/DF e do Instituto Aliança de Oncologia/DF.