SBOC REVIEW
Resposta ao tratamento sistêmico em carcinoma renal com deficiência de fumarato hidratase
Resumo do artigo:
O Carcinoma Renal (RCC) com deficiência de fumarato hidratase (defFH) é uma entidade rara e esta associada a Síndrome de RCC e leiomiomatose hereditária (SRCCLH). Essa é uma síndrome autossômica dominante relacionada a mutação e perda da função germinativa do gene da FH e confere aumento do risco de se desenvolver leiomiomas uterinos e cutâneos e RCC. Os pacientes diagnosticados são geralmente jovens, com média de 40 anos, apresentam lesões únicas, unilaterais, de características agressivas, sendo 80% metastáticos ao diagnóstico.
Apesar do cenário de tratamento do RCC ter mudado nos últimos 20 anos e a SG hoje alcançar em média mais de 30 meses, isso não inclui opções personalizadas pro tratamento dos tumores associados a essa síndrome, assim como os demais RCC não células claras (nccRCC). O RCC defFH é um nccRCC e seu tratamento não é padronizado. Apenas um estudo (AVATAR trial) avaliou uma opção de tratamento pra esses tumores, onde a combinação de erlotinibe e bevacizumabe (EB) culminou em taxa de resposta (TR) de 72% e SLP de 21 meses em pacientes que apresentavam SRCCLH comparado com 35% e 9 meses para histologia papilífera sem SRCCLH. As dúvidas sobre a eficácia dos diferentes tratamentos sistêmicos, assim como a escolha da melhor opção terapêutica é de grande interesse. Nesse estudo restrospectivo e multicêntrico, realizado em centros europeus, foi avaliada a resposta aos diferentes tratamentos. Os pacientes eram elegíveis se tivessem RCC defFH, confirmado por imunohistoquímica (negativo para FH ou positivo para succinatocisteina 2) ou mutação germinativa em FH, avançado com doença mensurável e uso de tratamento sistêmico.
Os objetivos do estudo eram avaliar TR, tempo pra falha de tratamento (TFT) e sobrevida global (SG). Foram identificados 24 pacientes com RCC defFH, sendo 21 tratados com: cabozantinibe (n=10), sunitinibe (n=14), outros anti-angiogenicos (AA) (sorafenibe, pazopanibe e axitinibe, n=9), EB (n=3), inibidores de mTOR (n=3) e inibidores de checkpoints (ICP) (n=11), sendo 4 tratados com ipilimumabe e nivolumabe (ipi-nivo). A TR foi de: 50% pra cabozantinibe, 43% para sunitinibe, 63% pra outros AA, 30% pra EB, 18% para ICP. Não houve TR pra inibidores de mTOR. A TFT mediana (mTFT) foi significativamente maior com terapia AA do que com inibidores de mTOR (11,6 vs 4,4 meses) ou ICP (2,7 meses). Na 1a linha, os AA tiveram maiores TR (64% vs 25%) e mTFT (11 vs 2,5 meses, p=0,0027) versus ipi-nivo. A TR com ipi-nivo em 1a linha tende a ser melhor versus ICP em monoterapia usado em linhas subsequentes (25 vs 14%). A SG mediana (mSG) foi de 44 meses. Se estratificados por grupos de acordo com o IMDC na 1a linha de tratamento a mSG foi de 69,5 e 35 meses nos grupos favoráveis e intermediários, respectivamente. Não foi avaliável em alto risco (n=3).
Estudo retrospectivo que avaliou a eficácia da terapia sistêmica em RCC defFH e demonstrou melhores desfechos com terapia anti-angiogênica versus ICP ou inibidores de mTOR nesse cenário.
Outras experiências previamente reportadas haviam relatado respostas maiores com combinações de tratamento AA/mTOR versus AA ou mTOR em monoterapia ou ICP.
Carril-Ajuria L et al. Response to systemic therapy in fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma. Eur J Cancer. 2021 May 8;151:106-114. doi: 10.1016/j.ejca.2021.04.009.
Resposta ao tratamento sistêmico em carcinoma renal com deficiência de fumarato hidratase.
Comentário da avaliadora científica:
Trata-se de população rara de jovens com doença agressiva, não incluída em grandes estudos. Na prática clínica, o tratamento é desafiador e sem padrão, sendo necessário melhor entendimento da doença e um bom estudo retrospectivo nos permite gerar hipóteses.
Apesar do número pequeno de pacientes, o estudo sugere um maior benefício dos AA versus ICP e inibidores de mTOR, inclusive em 1a linha versus ipi-nivo. No entanto, o benefício das combinações já foi comprovado em ccRCC, nccRCC e diferenciação sarcomatoide. Apesar de piores desfechos versus AA, eu não excluiria os ICP do arsenal terapêutico nesta população tão órfã de tratamento. EB também segue como opção, sendo um dos poucos tratamentos testados nesta população.
O estudo traz dados sobre o cenário terapêutico atual e vale ressaltar a mSG superior à encontrada em outros estudos, sugerindo benefício da adição dos novos tratamentos. Além disso, compara eficácia de tratamentos em linhas diferentes, o que pode gerar hipóteses, mas não determina conduta.
Há necessidade de estudos maiores, prospectivos e multicêntricos, viabilizando maior recrutamento, e que incluam estudos translacionais da biologia tumoral para guiar escolha de tratamento e tomada de decisão.
Avaliadora científica:
Dra. Ana Paula Garcia Cardoso
Oncologista Clínica pela Faculdade de Medicina do ABC- FMABC
Clinical research and observer fellow, McGill University - Montreal - Canada
Oncologista Clínica do Hospital Israelita Albert Einstein- HIAE e Hospital Municipal Vila Santa Catarina - HMVSC
