SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O câncer de pâncreas representa a sétima maior causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo, e vem apresentando aumento de sua incidência, assim como, possui uma taxa de sobrevida global em 5 anos de 9-11%, caindo para 3% nos pacientes metastáticos ao diagnóstico.

A mutação germinativa BRCA1/2 possui uma prevalência de 4-8% nos pacientes com câncer de pâncreas. Como resultado da deficiência no reparo da quebra de fita dupla do DNA em células com mutações deletérias do BRCA, esses pacientes são sensíveis à quimioterapia a base de platina e aos inibidores da PARP (poli ADP-ribose polimerase).

O estudo POLO (randomizado, placebo controlado de fase III) avaliou o uso do inibidor PARP, olaparibe, como terapia de manutenção em pacientes com câncer de pâncreas com mutação germinativa BRCA 1 ou 2 (gBRCAm), cuja doença não apresentou progressão após ao menos 16 semanas de tratamento de primeira linha com quimioterapia baseada em platina.

Foram randomizados 154 pacientes (3:2) para receber olaparibe 300 mg (2 vezes ao dia) ou placebo até progressão de doença ou toxicidade limitante. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP), já os desfechos secundários foram sobrevida global (SG), tempo para a segunda progressão de doença, tempo para o primeiro tratamento oncológico subsequente ou morte (TFST), tempo para o segundo tratamento oncológico subsequente ou morte (TSST), tempo para descontinuação do tratamento do estudo ou morte (TDT), segurança e tolerância.

Foi demonstrado um significativo aumento em SLP no estudo POLO com o uso do olaparibe de manutenção versus placebo (mediana de 7,4 meses versus 3,8 meses; HR 0,53; IC 95%, 0,35 a 0,82; p= 0,004). E em virtude desses achados, o mesmo recebeu aprovação nessa subpopulação e nesse cenário em diversos países.

A análise atual de SG não atingiu significância estatística, com mediana de 19,2 m para o braço olaparibe versus 19 m para o placebo; com HR 0,83, IC 95% 0,56 a 1,22; p= 0,3487. Porém as curvas de Kaplan-Meier para SG se separaram em aproximadamente 24 meses, e a sobrevida estimada em 3 anos foi de 33,9% versus 17,8%, respectivamente (indicando um subgrupo de pacientes com sobrevida de longo prazo). O tempo médio para a primeira terapia oncológica subsequente ou morte (HR, 0,44; IC 95%, 0,30 a 0,66; P = 0,0001), o tempo para a segunda terapia oncológica subsequente ou morte (HR, 0,61; IC 95%, 0,42 a 0,89; P = 0,0111) e o tempo até a descontinuação do tratamento do estudo ou morte, (HR, 0,43; IC 95%, 0,29 a 0,63; P, 0,0001) favoreceram significativamente o braço do olaparibe. O HR para segunda progressão de doença ou morte favoreceu o olaparibe, porém, sem atingir significância estatística (HR, 0,66; IC 95%, 0,43 a 1,02; P=0,0613). Assim como o subgrupo de pacientes que viveram por mais de 2 anos, aqueles que receberam olaparibe se mantiveram no estudo 3 vezes mais, quando comparado ao placebo (25,9 versus 7,3 meses). Embora o estudo não tenha atingido ganho em SG, estatisticamente significativo, o HR foi numericamente favorável ao olaparibe, assim como conferiu benefícios clinicamente relevantes, incluindo aumento do tempo livre de quimioterapia e sobrevida a longo prazo em um subgrupo de pacientes.

 

 

Hedy L. Kindler; Pascal Hammel, MD, PHD; Michele Reni; et al. Overall Survival Results From the POLO Trial: A Phase III Study of Active Maintenance Olaparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. ascopubs.org/journal/ jco on July 14, 2022: DOI https://doi.org/10. 1200/JCO.21.01604.
Resultados de sobrevida global do estudo POLO: Estudo de Fase III com o uso de manutenção com olaparibe versus placebo em câncer de pâncreas metastático com mutação germinativa no BRCA.

 

Comentário da avaliadora científica:

O câncer de pâncreas é uma doença de tratamento desafiador em virtude de seu prognóstico, no geral, reservado. E é sabido que somente 4-6% dessa população possui mutação germinativa no BRCA 1 ou 2, sendo assim a população elegível para o estudo bastante restrita.

O estudo em questão apresentou resultado formalmente negativo, porém é importante ressaltar que o grupo placebo recebeu múltiplas linhas de tratamento subsequentes, o que pode ter influenciado a SG (incluindo 26% dos pacientes que receberam olaparibe pós progressão, apesar de não haver crossover pelo protocolo).

Foi demonstrado uma maior proporção de pacientes que usaram olaparibe, com sobrevida maior após 2 anos, assim como com SG aos três anos bastante superior (33,9% versus 17,8%). Assim como evidenciando um claro ganho em sobrevida livre de progressão. Desfecho tal de suma importância nessa doença, visto já ter sido evidenciando um ganho em qualidade de vida dos pacientes com uma SLP mais prolongada.

Sendo assim, em uma doença como o câncer de pâncreas metastático onde a SG é pobre, e as opções de tratamento eficazes são limitadas, uma nova terapia alvo direcionada é certamente uma adição bem-vinda ao arsenal de tratamento. O olaparibe de manutenção demonstrou um ganho significativo em SLP e com eventos adversos toleráveis. Apesar da falta de ganho em SG no estudo POLO, o desfecho primário de SLP positivo e vários outros desfechos secundários importantes igualmente positivos, suportam o seu uso em virtude de seu benefício clínico significativo.

 

Avaliadora científica:

Dra. Marília Polo
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo ICESP
Oncologista Clínica Grupo TGI do ICESP
Oncologista Clínica na Rede D’Or