SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

A combinação dos inibidores de BRAF (dabrafenibe) e de MEK (trametinibe) na adjuvância de pacientes com Melanoma Estagio III ressecado BRAF V600-mutado é um dos padrões de tratamento atual. Tal tratamento, bem como a adjuvância com inibidores de checkpoints imunes, tem aumentado a sobrevida livre de progressão e sobrevida livre de metástases nessa população. No estudo COMBI-AD foi avaliado o uso da combinação dabrafenibe mais trametinibe, comparado com placebo, no tratamento adjuvante desse referido cenário de alto risco, por até 12 meses ou até recidiva da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou morte. Sobrevida global (SG), sobrevida livre de recorrência (SLR) e sobrevida livre de metástase à distância (SLMD) foram resumidos usando estimativas de Kaplan-Meier. A SG foi comparada entre os braços do estudo utilizando o teste log-rank estratificado. A taxa de risco (HR) foi calculada usando o estimador de Pike. Os dados de segurança foram resumidos descritivamente. A combinação recebeu aprovação em diversos países com base na significância atingida na data de corte de 30 de junho de 2017 para sobrevida livre de recorrência, resultados vistos na prática clínica de mundo real. Em análise interina de sobrevida global (SG) de 3 anos, 83% dos pacientes que usaram a combinação estavam vivos versus 77% dos que usaram placebo (HR = 0,57; IC 95%, 0,42 a 0,79; p= 0,0006), não atingindo o limite pré-especificado de p= 0,000019.

No estudo, foram randomizados 870 pacientes (1:1) em dois grupos: o que recebeu a combinação de dabrafenibe (150 mg duas vezes ao dia) mais trametinibe (2 mg ao dia), com 438 pacientes, e o grupo placebo, com 432 pacientes. Combinação ou placebo foram utilizados pelo período de 12 meses. Havia pacientes com mutação BRAF V600E e BRAF V600K, distribuídos de forma balanceada entre os grupos. Após 8 anos de follow-up, a SG estimada foi de 71% no grupo da combinação e de 65% no grupo placebo (HR = 0,80; IC 95%, 0,62 a 1,01; p= 0,06). Em análises de subgrupos, os pacientes mais beneficiados tinham mutação BRAF V600E, ulceração do sítio primário e macrometástases ao diagnóstico. Pacientes com BRAF V600K não obtiveram benefício em SG (HR= 1,95; IC 95%, 0,84 a 4,50).

Com relação às mortes causadas pelo melanoma, foram 99 (23%) no grupo tratamento e 111 (26%) no placebo. A doença recorreu em 193 pacientes (44%) do grupo da combinação e em 263 (61%) no grupo placebo. A média de sobrevida livre de recorrência foi de 93,1 meses (IC 95%, 47,9 a máximo não atingido) no grupo da combinação versus 16,6 meses (IC 95%, 12,7 a 22,1) no placebo. A recorrência com metástases à distância ocorreu em 124 pacientes (28%) do grupo da terapia e em 158 pacientes (37%) no placebo (HR = 0,56; IC 95%, 0,44 a 0,71). A SLR em 10 anos foi estimada em 48% para a combinação e 32% para o placebo; já a sobrevida livre de metástases à distância em 10 anos foi estimada em 63% versus 48% respectivamente.

Após a recorrência, os pacientes receberam desde tratamentos locais (radioterapia e cirurgia) a novas linhas sistêmicas. Entre os pacientes do grupo da combinação, a SG foi maior nos que receberam tratamento subsequente com imunoterapia do que com inibidores de BRAF (104,6 meses versus 41,8 meses).

Comentário do avaliador científico:

A redução de risco de morte foi de 20% entre os pacientes que receberam a adjuvância com a combinação de inibidores do BRAF e MEK, mas o benefício não foi significante. Nos pacientes com mutação do BRAF V600E, tal redução chegou a 25%, favorecendo o grupo da combinação. Estatisticamente, houve ganho tanto na sobrevida livre de recorrência como na sobrevida livre de metástases à distância – dados semelhantes aos encontrados até o momento com a terapia adjuvante baseada em uso de agentes anti-PD-1 pelo mesmo período.

Em alguns subgrupos o resultado foi melhor, sendo o caso de pacientes com mutação V600E, ulceração de sitio primário e presença de macrometástases, nos quais a redução do risco de morte chegou a 56% com o uso da combinação adjuvante.

Os benefícios em sobrevida foram vistos independente das terapias sistêmicas de resgate. Entre os pacientes do grupo da combinação, a SG foi maior nos que receberam tratamento subsequente com imunoterapia do que com inibidores de BRAF – confirmando o conhecido ganho de SG nos pacientes com melanoma avançado com o uso de inibidores de checkpoint imunológicos. Vale ressaltar que o uso subsequente de terapias alvo não estava balanceado entre os grupos do estudo (51% no grupo da combinação e 63% no grupo placebo), o que pode ter influência sobre os dados de SG. 

Citação: Long G.V, Hauschild A, Santinami J.M, Kirkwood JM, Atkinson V, Mandala M, et al. Final results for adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in stage III melanoma. N Engl J Med. 2024 Jun 19. doi: 10.1056/NEJMoa2404139.

Avaliador científico:

Dra. Herika Costa

Oncologista Clinica no Grupo Oncoclínicas e no Hospital Marcos Moraes – Rio de Janeiro/RJ

Residência em Oncologia Clínica pelo Instituto Nacional do Câncer – Rio de Janeiro/RJ

Instagram: @draherikacosta

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ